2020版藥典丨藥品殘留溶劑分析標(biāo)準(zhǔn)修訂匯總及解決方案

藥品中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機(jī)溶劑。在原料藥合成工藝中，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┛商岣弋a(chǎn)量或決定藥物的性質(zhì)，如晶型、純度、溶解速率等。因此有機(jī)溶劑在藥物合成反應(yīng)中是必不可少和非常關(guān)鍵的物質(zhì)。下圖為阿莫西林合成路線，使用了三乙胺（(C₂H₅)₃N）。

阿莫西林合成路線圖

當(dāng)藥品所含的殘留溶劑水平高于安全值時，就會對人體或環(huán)境產(chǎn)生危害，應(yīng)盡可能除去所有殘留溶劑，以符合制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）或其他質(zhì)量要求。

《中國藥典》2020年版《0861殘留溶劑測定法》通則主要根據(jù)ICH《IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS  Q3C(R7)》制定，藥品中殘留溶劑根據(jù)安全性主要分為4類，共涉及70種溶劑。

01檢測項(xiàng)目及限量值增修訂變化

● 異丙基苯從第三類溶劑（限度0.5%）修改為第二類溶劑（限度為0.007%）

● 甲基異丁基酮從第三類溶劑（限度0.5%）修改為第二類溶劑（限度為0.45%）

● 增加三乙胺（齊多夫定、拉米夫定等需要檢測）為第三類溶劑，限度為0.5%

● “四氫噻吩”修改為“環(huán)丁砜”，限度仍為0.016%

02 ICH Q3C（R8）征求稿

2020年4月29日國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）在上發(fā)布了“關(guān)于公開征求ICH《Q3C（R8）：雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則》指導(dǎo)原則草案意見的通知”。本次征求稿增加了3種溶劑限量要求，具體變化如下：

03產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行變化

2020版藥典二部化藥共有249個品種標(biāo)準(zhǔn)在【檢查】部分收載“殘留溶劑”項(xiàng)目，相比2015版藥典，42個品種新增訂【殘留溶劑】項(xiàng)目。經(jīng)統(tǒng)計(jì)匯總，2020版藥典化藥二部234個品種標(biāo)準(zhǔn)【殘留溶劑】項(xiàng)目說明了具體的檢測方法（需要檢測溶劑種類、對照、供試品溶液制備、色譜條件、系統(tǒng)適用性要求），“二甲磺酸阿米三星”、“烏苯美司”、“雙環(huán)醇”等15個品種標(biāo)準(zhǔn)【殘留溶劑】并沒有說明具體檢測方法，僅提到引用0861通則，其中12個是2020版藥典新增品種。

01分析儀器及附件

02常用色譜柱選型方案

01 GC結(jié)合HS-20頂空進(jìn)樣器測定藥品中18種溶劑殘留

18種溶劑標(biāo)準(zhǔn)溶液色譜圖

使用純水配制溶劑殘留混合標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，每1mL含各種溶劑濃度分別為0.1、0.5、1.0、2.0、5.0µg，制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，線性良好。根據(jù)0.1μg/mL標(biāo)準(zhǔn)溶液數(shù)據(jù)，計(jì)算方法檢出限（3倍噪聲計(jì)算）。各組分檢出限見下表，檢出限均達(dá)到通則限度1/30以下，且峰面積重現(xiàn)性良好（頂空進(jìn)樣精密度RSD應(yīng)達(dá)到10.0%以內(nèi)）。

將溶劑殘留混標(biāo)溶液添加到市售小兒氨酚烷胺顆粒中，按照樣品前處理方法制備，樣品中加標(biāo)濃度分別為0.5 μg，樣品加標(biāo)回收率為87.89 ~117.46%。

02 GCMS結(jié)合HS-20頂空進(jìn)樣器測定藥品中19種溶劑殘留

19種溶劑混標(biāo)溶液總離子流色譜圖

使用純水配制溶劑殘留混合標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，每1mL含各種溶劑濃度分別為0.1、0.5、1.0、2.0、5.0µg，制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，線性良好。根據(jù)0.1μg/mL標(biāo)準(zhǔn)溶液數(shù)據(jù)，計(jì)算方法檢出限（3倍噪聲計(jì)算）。各組分檢出限均遠(yuǎn)低于通則限度1/1000以下，且峰面積重現(xiàn)性良好（頂空進(jìn)樣精密度RSD應(yīng)達(dá)到10.0%以內(nèi)）。

 將溶劑殘留混標(biāo)溶液添加到市售小兒氨酚烷胺顆粒中，按照樣品前處理方法制備，樣品中加標(biāo)濃度分別為0.5 μg，樣品加標(biāo)回收率為75 ~102%。

03 頂空-GC 法測定ICH Q3C（R8）征求稿中3種溶劑殘留

3 種溶劑殘留混標(biāo)溶液的色譜圖（1.0 µg）

使用去離子水配制溶劑殘留混合標(biāo)準(zhǔn)系列，每1mL含各種溶劑濃度分別為 0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0 µg 的混標(biāo)系列溶液。根據(jù) 0.1 µg 標(biāo)液數(shù)據(jù)，以 3 倍信噪比（ASTM）計(jì)算檢出限，各物質(zhì)線性相關(guān)系數(shù)及檢出限、重復(fù)性（頂空進(jìn)樣精密度RSD應(yīng)達(dá)到10.0%以內(nèi)）測試結(jié)果如下表：

 檢測甲磺酸倍他司汀原料藥，按照樣品前處理方法制備，樣品中加標(biāo)濃度分別為0.2 μg，0.2 μg 加標(biāo)平均回收率在 88.4%~97.4% 之間。