連續(xù)多級(jí)攪拌反應(yīng)器擴(kuò)大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)兩種APIs案例研究

【意大利Serichim公司研究案例】利用Coflore連續(xù)多級(jí)攪拌反應(yīng)器擴(kuò)大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)兩種APIs案例研究

憑借其尺寸和幾何結(jié)構(gòu)，流動(dòng)反應(yīng)器比間歇反應(yīng)器能更好地提供傳熱條件。它們可在穩(wěn)態(tài)條件下長(zhǎng)期運(yùn)行，這是簡(jiǎn)單化控制和生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定的關(guān)鍵。

在APIs和中間體的制備開(kāi)發(fā)過(guò)程中，反應(yīng)條件通常在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上進(jìn)行優(yōu)化，然后在試點(diǎn)和工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行核查，而不經(jīng)過(guò)基本的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)分析。這意味著規(guī)模放大是基于實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)反應(yīng)器之間的類比標(biāo)準(zhǔn)。然而，流動(dòng)反應(yīng)器的性能對(duì)尺寸非常敏感。反應(yīng)器幾何結(jié)構(gòu)的微小差異會(huì)對(duì)混合段，平推流段和傳熱產(chǎn)生重大影響。

探究多級(jí)連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器的必要性

流動(dòng)反應(yīng)器可分為兩大類，靜態(tài)混合裝置和連續(xù)攪拌裝置，靜態(tài)混合裝置依賴于流體通過(guò)反應(yīng)器時(shí)的擴(kuò)散或運(yùn)動(dòng)實(shí)現(xiàn)混合。該類別中最常見(jiàn)的類型是管式反應(yīng)器。相反，連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器（CSTRs）通過(guò)機(jī)械攪拌實(shí)現(xiàn)混合。

單級(jí)CSTR的缺點(diǎn)在于它并不是平推流系統(tǒng)，進(jìn)入系統(tǒng)的反應(yīng)物會(huì)被容器內(nèi)的物質(zhì)稀釋。這對(duì)選擇性，反應(yīng)速率和反應(yīng)時(shí)間的控制都具有不良影響。

管式反應(yīng)器可以提供平推流，但存在各種規(guī)模放大問(wèn)題。在微觀尺度之上，管式反應(yīng)器的反應(yīng)效果對(duì)流動(dòng)通道的幾何形狀和工藝流體速度的變化非常敏感。在大通道中，流體速度不夠快會(huì)導(dǎo)致混合段，平推流段和熱量傳遞出現(xiàn)問(wèn)題。要使流體獲得高流速，反應(yīng)器就需要有長(zhǎng)通道和高壓降，尤其是慢反應(yīng)。

將CSTR的靈活性和性能的優(yōu)點(diǎn)與平推流的亮點(diǎn)相結(jié)合，是解決此問(wèn)題的理想方案。

用于在CSTR中實(shí)現(xiàn)平推流的一種已建立的技術(shù)是將多個(gè)容器（通常為五個(gè)或更多個(gè)）串聯(lián)組合1。在每個(gè)CSTR中，混合效果基本上與反應(yīng)器尺寸無(wú)關(guān)，串聯(lián)部分采用平推流，并且平流段的濃度分布可以毫不費(fèi)力地以不同的尺度被再現(xiàn)重復(fù)。

AM Technology的Coflore ACR（如圖）是一個(gè)動(dòng)態(tài)混合的多級(jí)連續(xù)流反應(yīng)器。將單一緊湊板分成十個(gè)小反應(yīng)池，相鄰反應(yīng)池通過(guò)小通道互連。所有的反應(yīng)池有相似的尺寸并都含有可震動(dòng)和拆換的攪拌器元件。

反應(yīng)器模塊安裝在振動(dòng)平臺(tái)上，其側(cè)向運(yùn)動(dòng)可在工藝流體和攪拌器元件之間產(chǎn)生差異移動(dòng)。這可以在反應(yīng)池內(nèi)產(chǎn)生有效的隨機(jī)混合，而不需要密封件，軸或擋板。

在反應(yīng)器內(nèi)部使用不同尺寸和類型的攪拌器元件，可優(yōu)化反應(yīng)器內(nèi)不同點(diǎn)處的混合條件和反應(yīng)池容量。這就允許用戶調(diào)整反應(yīng)器幾何結(jié)構(gòu)以適應(yīng)不同的反應(yīng)類型。

Pharmagen項(xiàng)目

利用Coflore ACR擴(kuò)大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)第一種API案例

加巴噴丁，是一種用于治療各種類型神經(jīng)痛的高容量API（2008年產(chǎn)量大于1,500噸）。其生產(chǎn)的最后一個(gè)化學(xué)步驟是環(huán)己基二乙酸單酰胺經(jīng)霍夫曼重排生成加巴噴丁。這個(gè)反應(yīng)放熱較大，放熱量為-76.5 KJ/mol，并且常規(guī)方式是以補(bǔ)料分批模式進(jìn)行的。文獻(xiàn)報(bào)道每批次時(shí)間為4-8小時(shí)，產(chǎn)率為65-90％。這個(gè)補(bǔ)料分批反應(yīng)在25℃下進(jìn)行，可得到93％的收率，總批次時(shí)間為4小時(shí)。

用Coflore ACR采用連續(xù)反應(yīng)方式進(jìn)行優(yōu)化。將較大的攪拌器元件安裝到前端的反應(yīng)池中以增加單位體積內(nèi)的傳熱面積，這段反應(yīng)速率最高。通過(guò)在連續(xù)模式下操作，并利用單位體積內(nèi)較大的傳熱面積，使得在40℃下，30分鐘內(nèi)完成反應(yīng)成為可能。這些結(jié)果表明，在流動(dòng)條件下，用比間歇模式小得多的反應(yīng)器可以獲得給定的反應(yīng)容量。

霍夫曼反應(yīng)發(fā)生在液相均一體系中，因此可以在管式反應(yīng)器或靜態(tài)混合器中放大操作，仍具有足夠的傳熱能力。使用通過(guò)Coflore反應(yīng)器得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在直徑為2.5cm的較大管式反應(yīng)器上用合適的內(nèi)構(gòu)件填充后重復(fù)實(shí)驗(yàn)。如表1所示，放大實(shí)驗(yàn)取得了成功，即通過(guò)Coflore ACR得到的工藝參數(shù)在管式反應(yīng)器中放大，實(shí)驗(yàn)效果同樣令人滿意。

利用Coflore ACR擴(kuò)大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)第二種API案例

第二種有趣的API是用于治療II型糖尿病的口服降糖藥。該產(chǎn)品的制造商需要一個(gè)用于該工藝的流動(dòng)反應(yīng)器，以減少設(shè)備規(guī)模和在線反應(yīng)物料量。

圖1伴隨連串-平行反應(yīng)步驟的API有趣合成

該合成包括幾個(gè)反應(yīng)步驟。其中一個(gè)相對(duì)復(fù)雜，有連串-平行的副反應(yīng)（圖2）。反應(yīng)在六分鐘內(nèi)完成，釋放出-35KJ/mol的熱量。

該反應(yīng)最初以分批補(bǔ)料模式進(jìn)行，將反應(yīng)物B連續(xù)加入到A中，一直維持A的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于B，以防止B與其它組分反應(yīng)。當(dāng)每批次以幾十毫升規(guī)模進(jìn)行合成操作時(shí)，收率可達(dá)90％。當(dāng)每批次以2升規(guī)模進(jìn)行合成操作時(shí)，收率降至64％（表2）。

這是一種對(duì)混合效果非常敏感的反應(yīng)。以1：1的比例瞬時(shí)混合能確保所有B僅由A消耗。如果B濃度分布不平衡，局部濃度過(guò)高，即使在短時(shí)間內(nèi)，也會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)。

在混合條件差的情況下，B在進(jìn)料期間難以保持試劑之間的正確摩爾比，這個(gè)工藝不適合在間歇式反應(yīng)器中放大。除此之外，由于B與C會(huì)發(fā)生副反應(yīng)，兩個(gè)C分子之間也會(huì)發(fā)生副反應(yīng)，A、B兩種反應(yīng)物同時(shí)進(jìn)料，效果也不佳。

連續(xù)平推流反應(yīng)器可以解決這個(gè)問(wèn)題。Coflore ACR證明了這一點(diǎn)，其可在實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率和可重復(fù)性的結(jié)果的前提下，達(dá)到減少設(shè)備規(guī)模和在線反應(yīng)物料量的目的。

結(jié)論

1. 連續(xù)反應(yīng)器可在設(shè)備成本，產(chǎn)品質(zhì)量，產(chǎn)量和操作靈活性方面帶來(lái)實(shí)質(zhì)性好處。然而，利用流動(dòng)解決問(wèn)題的關(guān)鍵在于既要對(duì)工藝有一個(gè)很好的領(lǐng)會(huì)，還要有用于工藝開(kāi)發(fā)的操作靈活的低通量反應(yīng)器。

2. 這項(xiàng)研究充分闡釋了利用流動(dòng)解決問(wèn)題，領(lǐng)會(huì)工藝和使用工藝開(kāi)發(fā)的操作靈活的低通量反應(yīng)器同樣重要。

3. 從研究結(jié)果可知，使用低通量多級(jí)CSTR以確定較大靜態(tài)混合器的良好操作條件，這種方法效果是很顯著的。

參考文獻(xiàn)：

Dr Gilda Gasparini. Dr Gilda Gasparini of AM Technology and Dr Pietro Delogu of Serichim, explain the scale-up strategy for the continuous production of two APIs.[J] Speciality Chemicals Magazine, 2010: 34-35.

公司簡(jiǎn)介：

深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應(yīng)器）、英國(guó)AM公司（連續(xù)攪拌多級(jí)反應(yīng)器、催化加氫系統(tǒng)）、英國(guó)NiTech公司（連續(xù)結(jié)晶儀、連續(xù)合成儀）在中國(guó)區(qū)的代理商和技術(shù)服務(wù)商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過(guò)濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。

公司與復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué)、中山大學(xué)、華東理工大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機(jī)構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，致力于推動(dòng)連續(xù)流工藝在有機(jī)合成、精細(xì)化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用，合作實(shí)驗(yàn)室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗(yàn)證、連續(xù)流工藝開(kāi)發(fā)工作，促進(jìn)制藥及精細(xì)化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟(jì)的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺(tái)州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡(jiǎn)稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開(kāi)發(fā)、中試試驗(yàn)、工業(yè)化驗(yàn)證、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術(shù)服務(wù)方案。