醫(yī)學(xué)檢驗，島津助力同行

    隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論與醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進步，人們對健康狀況與疾病診療的關(guān)注程度逐日提高。醫(yī)學(xué)檢驗作為臨床醫(yī)學(xué)中的一門新興學(xué)科，為人類疾病的診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后判斷提供大量新型技術(shù)與實驗室監(jiān)測指標。

一、醫(yī)學(xué)檢驗發(fā)展狀況

    近些年，醫(yī)學(xué)檢驗發(fā)展日新月異，世界各國各地區(qū)醫(yī)院的臨床檢驗在很多檢測項目上都已實現(xiàn)，所能測定的項目種類日漸豐富，為臨床提供了大量有意義的檢測結(jié)果。尤其是近30年，獨立醫(yī)學(xué)檢驗公司蓬勃興起，實現(xiàn)了醫(yī)學(xué)檢驗領(lǐng)域的專業(yè)化分工，保證檢驗結(jié)果更具有準確性與權(quán)威性。

    目前，美國醫(yī)學(xué)檢驗行業(yè)發(fā)展已經(jīng)相當成熟，可提供醫(yī)學(xué)檢測的實驗室主要有獨立醫(yī)學(xué)實驗室、醫(yī)院內(nèi)部實驗室與診所附設(shè)實驗室三類。美國疾病控制與預(yù)防中心估計美國實驗室一年大約實施98億次檢測，行業(yè)規(guī)模約750億美元，而以Quest和LabCorp為代表的獨立醫(yī)學(xué)檢驗公司呈寡頭壟斷競爭格局，占據(jù)35 %以上的市場份額，其余大約60 %在醫(yī)院的附屬檢驗室、高校實驗室和其他實驗室完成。而在歐洲、日本等成熟市場，獨立醫(yī)學(xué)實驗室也已是成熟產(chǎn)業(yè)。據(jù)研究統(tǒng)計，目前歐洲、日本獨立醫(yī)學(xué)實驗室的市場份額占醫(yī)學(xué)檢驗市場的份額分別為50%和67%。

    在我國，醫(yī)學(xué)檢驗市場收入主要來源于公立醫(yī)院檢驗科、病理科。受行業(yè)發(fā)展較晚和醫(yī)療制度等的影響，我國獨立醫(yī)學(xué)檢驗機構(gòu)起步較晚，第三方醫(yī)學(xué)檢驗行業(yè)只占據(jù)醫(yī)學(xué)檢驗行業(yè)不到3%的市場份額。隨著社會經(jīng)濟和檢驗技術(shù)的不斷發(fā)展，檢驗服務(wù)需求不斷上升，檢驗項目日益增多，醫(yī)院作為醫(yī)學(xué)檢驗業(yè)務(wù)的唯一實現(xiàn)主體已無法滿足檢驗及診斷業(yè)務(wù)發(fā)展的實際需求，從而，我國獨立醫(yī)學(xué)檢驗公司起步并逐年蓬勃發(fā)展，相繼成立110家醫(yī)學(xué)獨立實驗室。目前第三方醫(yī)學(xué)檢測服務(wù)市場呈全國連鎖化經(jīng)營的綜合性診斷服務(wù)模式，市場份額與行業(yè)年增長率逐年不斷提升，且利潤水平較好?；趪艺咭约搬t(yī)療改革的進展，預(yù)計2018-2020年第三方醫(yī)學(xué)檢驗市場規(guī)模將保持35%-40%的快速增長，潛在市場空間巨大，醫(yī)學(xué)檢驗將迎來行業(yè)發(fā)展黃金時期。
 

圖1 獨立醫(yī)學(xué)檢驗機構(gòu)來源于醫(yī)療體系專業(yè)化分工（資料來源：醫(yī)學(xué)檢驗行業(yè)發(fā)展歷程）

二、醫(yī)學(xué)檢驗項目與臨床質(zhì)譜的應(yīng)用

    目前美國獨立醫(yī)學(xué)實驗室檢測項目超過4000項，其中包括臨床病理、解剖病理與細胞學(xué)、藥物濫用檢測以及基因檢測等。我國三級甲等醫(yī)院一般可提供300-500種檢驗項目，大型獨立醫(yī)學(xué)實驗室可提供檢測服務(wù)共有2000余項。按照臨床應(yīng)用頻率與應(yīng)用范圍，可將現(xiàn)有檢驗項目劃分常規(guī)檢驗與高端檢驗。常規(guī)檢驗應(yīng)用較廣，大型三甲醫(yī)院與基層醫(yī)療機構(gòu)均可完成。隨著醫(yī)療需求的提升，偏重于個性化設(shè)計與精準診斷的高端檢驗，使用需求逐日上升。醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)從傳統(tǒng)的生化檢驗、免疫學(xué)檢驗、微生物檢驗等常規(guī)手段，提升為分子檢驗、基因檢驗等精準性高、個體化強的檢測方法，在靈敏度與特異性上大幅提高，為臨床診斷提供更為及時、準確的判斷依據(jù)。

圖2 國內(nèi)外各類型檢測機構(gòu)檢驗數(shù)量對比圖（資料來源：公開資料）

    質(zhì)譜由于其具有獨特的高特異性、高靈敏度、單次分析的快速性、檢測信息的豐富性以及對復(fù)雜生物基質(zhì)分析的高耐受性等特點，在精準醫(yī)療、臨床醫(yī)學(xué)檢驗中發(fā)揮著越來越大的作用。目前，在美國等發(fā)達國家，質(zhì)譜技術(shù)已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)檢驗，基于該技術(shù)開展的臨床檢測項目已有數(shù)百項。我國質(zhì)譜檢測的應(yīng)用雖處發(fā)展階段，但檢測項目也已有70多項，涵蓋了罕見和高難度分析，包括微生物鑒定、生化檢驗（內(nèi)分泌激素檢測、藥物濃度監(jiān)測、新生兒遺傳代謝病篩查、營養(yǎng)元素檢測等）和分子生物診斷（蛋白質(zhì)組學(xué)、核苷酸多態(tài)性、代謝組學(xué)），應(yīng)用范圍從生化檢驗、微生物鑒定，到代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、蛋白組學(xué)，再到參考測量程序的建立和標準品賦值，乃至術(shù)中應(yīng)用及床旁檢測。質(zhì)譜技術(shù)高特異性的特點可有效避免結(jié)構(gòu)類似物對檢測結(jié)果的影響，為臨床提供更準確的結(jié)果，提高患者的依從性。其高靈敏度的特點可在很大程度上彌補醫(yī)學(xué)檢測中、低濃度化合物檢測困難和測不準的難題，為疾病的預(yù)測和診療分型提供準確結(jié)果。隨著分析技術(shù)的變革與精準醫(yī)療的需求，臨床研究與診斷工作將逐步倚重于液相色譜質(zhì)譜、氣相色譜質(zhì)譜、電感耦合等離子體質(zhì)譜、基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜等高端檢測技術(shù)，而質(zhì)譜技術(shù)也會在醫(yī)學(xué)檢驗領(lǐng)域中成為非常有效的分析工具，具有廣泛而重要的應(yīng)用前景。

圖3 醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)發(fā)展趨勢（資料來源：公開資料）

三、島津推出醫(yī)學(xué)檢驗行業(yè)全面解決方案

    島津公司作為全球著名的分析儀器綜合生產(chǎn)廠商，進入中國已經(jīng)30多年，始終秉承創(chuàng)業(yè)宗旨“以科學(xué)技術(shù)向社會做貢獻”，不斷鉆研領(lǐng)先時代、滿足社會需求的科學(xué)技術(shù)。

    為科學(xué)積極地推進臨床質(zhì)譜技術(shù)的應(yīng)用，島津公司在醫(yī)學(xué)檢測應(yīng)用領(lǐng)域中開發(fā)出多種質(zhì)譜檢測方法。

1遺傳代謝病篩查

    使用獨特的Shimadzu NBS系統(tǒng)，建立應(yīng)用衍生化或非衍生化樣本處理的液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對新生兒足跟血干血斑中的氨基酸及肉堿濃度的檢測方法。采用氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)開發(fā)有機酸遺傳代謝病分析方法和輔助診斷軟件，可對40種有機酸代謝病進行分析。多種檢測手段對新生兒遺傳代謝病篩查提供更為精準、快捷的技術(shù)手段。

圖4 11種氨基酸、31種肉堿及其19種同位素內(nèi)標的MRM色譜圖

2診斷標志物分析

    針對醫(yī)學(xué)檢驗中熱門的診斷標志物分析，島津開發(fā)了采用LC-MS/MS方法測定血漿中總同型半胱氨酸的含量、血清中甲基丙二酸、血液中糖化血紅蛋白及血清中1,5-脫水葡萄糖醇的含量等應(yīng)用，并對有關(guān)項目中所用替代基質(zhì)測定方法進行驗證，所建方法均操作簡捷、特異性好、靈敏度高、分析速度快，適用大規(guī)模臨床檢測的需要。

圖5 替代基質(zhì)中甲基丙二酸（20 nM）及其內(nèi)標物（100 nM）的MRM色譜圖

圖6 甲基丙二酸檢測中替代基質(zhì)標曲和血清標曲的比較

3激素檢測

    通過替代基質(zhì)配制標曲，使用LC-MS/MS建立血清中25-羥基維生素D2/D3、類固醇類、兒茶酚胺類物質(zhì)的定量檢測方法，靈敏度高、特異性高、準確度高，并結(jié)合臨床檢驗有關(guān)指導(dǎo)原則，完成方法學(xué)全驗證，解決傳統(tǒng)檢測方法基質(zhì)干擾大、檢測限高等問題。

圖7 結(jié)合SLE（固相支撐液液萃?。┣疤幚矸椒ㄋ?1種類固醇激素（1.0 ng/mL, 替代基質(zhì)）的MRM色譜圖

4維生素與氨基酸檢測

    島津充分利用質(zhì)譜高選擇性與高靈敏度的特點，解決常規(guī)方法靈敏度不足、樣品量大、分析時間長等問題，開發(fā)維生素K1、維生素A、維生素E以及氨基酸的檢測方法，快速、簡單、高效地完成多種維生素與氨基酸的定量分析。

圖8 20種氨基酸標準品分析色譜圖（1.0 nmol/mL）

5治療藥物監(jiān)測

    治療藥物監(jiān)測對治療效果、用藥安全性評價與指導(dǎo)臨床用藥劑量等方面具有重要作用。文集對使用島津LC-MS/MS儀器檢測血漿/血清中替比夫定、八種抗精神病藥等項目的含量方法進行介紹，所建方法具有分析速度快、靈敏度高、重現(xiàn)性好的特點，適合用于含量的快速檢測與人體藥代動力學(xué)研究，為臨床個性化給藥方案的確定提供有力保障。更多關(guān)于治療藥物監(jiān)測領(lǐng)域的應(yīng)用開發(fā)，請關(guān)注島津?qū)？吨委熕幬餀z測（TDM）解決方案》。

圖9 人血清中八種精神病類藥物典型色譜圖（1.0 ng/mL）

6基因檢測

    針對醫(yī)學(xué)檢測基因檢測領(lǐng)域，島津推出普通PCR和全自動微芯片電泳儀MultiNA聯(lián)用高效的檢測方法。應(yīng)用此方法，可對微生物進行鑒定、實現(xiàn)宮頸癌人乳頭瘤病毒（HPV）生物標志物的檢測、結(jié)合Smear Analysis軟件完成對二代測序文庫樣品的質(zhì)控分析并同時得到文庫的尺寸分布及濃度。

圖10 10種樣品中食物中毒相關(guān)的目標基因區(qū)域MCE-202 MultiNA檢測結(jié)果

7元素分析

    在檢測人體內(nèi)元素含量方面，原子光譜可以發(fā)揮重要作用。島津使用原子吸收光譜儀、電感耦合等離子體質(zhì)譜儀在元素檢測方面開發(fā)多種檢測方法，為檢測多種元素含量提供更為靈敏、高效的技術(shù)手段。 

圖11 ICPMS-2030所得Cu的譜峰輪廓圖

圖12 ICPMS-2030所得Fe的譜峰輪廓圖

8功能醫(yī)學(xué)

    作為臨床醫(yī)學(xué)檢驗的補充，島津同樣關(guān)注功能醫(yī)學(xué)的發(fā)展。島津利用GCMS-QP2010 Ultra，建立一種分析血液中脂肪酸的方法。該方法簡單方便，能夠有效地測定血清中脂肪酸的含量，為功能醫(yī)學(xué)評估人體營養(yǎng)狀況提供有力的支持。

圖13. GCMS-QP2010 Ultra檢測血清中5種脂肪酸甲酯及內(nèi)標的TIC圖

9精準醫(yī)療

    在精準醫(yī)療方面，島津推出多種先進技術(shù)手段，用于疾病精準診斷治療。利用高分辨質(zhì)譜儀MALDI-TOF測定血漿中β-淀粉樣蛋白生物標記物，實現(xiàn)對阿爾茲海默疾病的診斷。利用三重四極桿氣質(zhì)聯(lián)用儀的代謝組學(xué)分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)多種生物標記物，開發(fā)出了可在大腸癌早期階段及時診斷的最新篩查方法。結(jié)合精準治療的血藥濃度監(jiān)測要求，島津具有針對抗體藥物濃度檢測的nSMOL酶解技術(shù)，并結(jié)合三重四極桿液質(zhì)譜聯(lián)用儀開發(fā)對單克隆抗體藥物的定量分析方法，可供有關(guān)人員參考。

圖14 基于nSMOL酶解技術(shù)對利妥昔單抗的LC/MS生物分析及方法驗證SCI文章標題

    島津公司推出的《醫(yī)學(xué)檢驗應(yīng)用文集（第三版）》詳細介紹島津LC-MS/MS、GC-MS、ICP-MS、Microchip electro-phoresis等分析儀器在各個檢驗項目中的應(yīng)用，適用于以上九大類臨床檢測項目的應(yīng)用，為廣大醫(yī)學(xué)檢驗行業(yè)從業(yè)人員提供全面解決方案，以期促進質(zhì)譜等相關(guān)先進技術(shù)在醫(yī)學(xué)檢驗中更大的發(fā)展與應(yīng)用。