藥企如何合規(guī)地應(yīng)用一次性生產(chǎn)工藝和使用一次性設(shè)備

作者： 2018年03月28日 來源：全球化工設(shè)備網(wǎng) 瀏覽量：
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國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)一次性工藝更加普遍隨著國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，各家藥企為加快申報(bào)速度、節(jié)省固定資產(chǎn)成本，一次性工藝成為越來越普遍的選擇。國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)相對(duì)集中，對(duì)速度要求更高。國內(nèi)市場(chǎng)相對(duì)

國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)一次性工藝更加普遍

隨著國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，各家藥企為加快申報(bào)速度、節(jié)省固定資產(chǎn)成本，一次性工藝成為越來越普遍的選擇。

 

國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)相對(duì)集中，對(duì)速度要求更高。國內(nèi)市場(chǎng)相對(duì)歐美市場(chǎng)較小，1000L、2000L通?？梢詽M足國內(nèi)市場(chǎng)的需求。這也導(dǎo)致了未來相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)，使用一次性反應(yīng)器和一次性生產(chǎn)工藝會(huì)更加普及。

 

一次性工藝具有固定資產(chǎn)成本低、建設(shè)周期短等優(yōu)勢(shì)，但也面臨缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、溶出/析出驗(yàn)證等挑戰(zhàn)。

 

溶出物/析出物簡(jiǎn)介

溶出物（Extractables）：為了評(píng)估工藝風(fēng)險(xiǎn)、選擇合適的工藝材料，在比工藝條件更劇烈的，如酸性、堿性、有機(jī)相等條件下，與產(chǎn)品接觸的材料遷移到溶劑中的化合物。因此也可以認(rèn)作“合理最差條件溶出物”。與析出物相比，更側(cè)重一次性工藝材料的檢測(cè)，通常由一次性產(chǎn)品供應(yīng)商提供。

 

析出物（Leachables）：在正常的工藝條件下，與產(chǎn)品接觸的材料遷移到溶劑中的化合物。析出物（Leachables）通常為溶出物（Extractables）的子集。與溶出物相比，更側(cè)重在特定藥物生產(chǎn)過程中的檢測(cè)，通常由一次性產(chǎn)品使用者提供，并通常需要供應(yīng)商的協(xié)助。

 

由于析出物（Leachables）不一定可以通過后續(xù)工藝去除，可能存在于最終產(chǎn)品中，從而對(duì)藥品安全性和有效性產(chǎn)生影響，因此檢測(cè)析出物非常重要。實(shí)際上由于析出物含量一般很低，且可能和活性組分反應(yīng)形成次級(jí)析出物，有時(shí)候需要經(jīng)過長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究才可能檢測(cè)到某些析出物，或者無法準(zhǔn)備鑒定和檢測(cè)。實(shí)際應(yīng)用中，通常是先檢測(cè)溶出物（Extractables），即合理最差條件的溶出，然后用溶出物評(píng)估析出物水平，并根據(jù)用藥劑量評(píng)估安全性，如果存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，再在此基礎(chǔ)上進(jìn)行析出物研究。

溶出物（Extractables）和析出物（Leachables）包括：

  • 揮發(fā)性有機(jī)物：通常采用Headspace GC-MS分析；
  • 半揮發(fā)性有機(jī)物：通常采用GC-MS或者（高分辨率質(zhì)譜HRAM）GC-MS分析；
  • 非揮發(fā)性有機(jī)物：通常采用（高分辨率質(zhì)譜HRAM）LC-MS/MS分析；
  • 微量元素（金屬）：通常采用ICP-MS分析。

 

溶出物/析出物研究的標(biāo)準(zhǔn)化

截止到目前，工業(yè)界沒有標(biāo)準(zhǔn)化的溶出物和析出物的檢測(cè)方法，但面對(duì)一次性工藝的日益普及，監(jiān)管部門和業(yè)界都在努力尋求建立相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

年度

機(jī)構(gòu)

聚焦問題

題目

2008

PQRI

吸入藥物

Best  Practices for Extractables and Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug  Products: An Overview of the PQRI Recommendations

2008

BPSA

一次性產(chǎn)品

Recommendations  for Extractables and Leachables Testing

2010

BPSA

一次性產(chǎn)品

Recommendations  for Testing and Evaluation of Extractables from Single-Use Process Equipment

2014

BPOG

一次性產(chǎn)品

Standardized  Extractables Testing Protocol for Single-Use Systems in Biomanufacturing

2016

USP

塑料包裝

USP  <661>: Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction

 

聚焦生物藥物一次性生產(chǎn)工藝的主要包括BPOG、BPSA等行業(yè)協(xié)會(huì)。BPSA全稱BioProcess Systems Alliance，是26家一次性工藝產(chǎn)品的供應(yīng)商聯(lián)盟，成立于2006年。BPOG全稱Biophorum Operations Group，是由超過53家生物醫(yī)藥企業(yè)和工藝產(chǎn)品供應(yīng)商等組成的行業(yè)協(xié)會(huì)。

 

BPOG針對(duì)一次性工藝的標(biāo)準(zhǔn)化做出了持續(xù)努力，2014年推出的Standardized Extractables Testing Protocol for Single-Use Systems in Biomanufacturing，對(duì)一次性產(chǎn)品溶出測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)化提出了完整Protocol。由于該方案同時(shí)吸取了藥企和一次性產(chǎn)品供應(yīng)商以及監(jiān)管部門的意見，因而具有很好的參考價(jià)值。

 

BPOG 溶出物研究標(biāo)準(zhǔn)化Protocol

BPOG溶出物研究方案對(duì)試驗(yàn)預(yù)設(shè)條件、試驗(yàn)具體條件（不同產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的暴露溫度、暴露時(shí)間）、溶出物研究報(bào)告都給出了具體的建議。盡管生物藥最長(zhǎng)責(zé)任人仍為藥企本身，但該方案對(duì)于一次性產(chǎn)品供應(yīng)商的溶出物研究提出了規(guī)范、詳細(xì)的要求，為藥企順利申報(bào)，節(jié)省驗(yàn)證時(shí)間提供了保證。

 

對(duì)于不同異地性產(chǎn)品，BPOG給出了溶出物研究的具體記錄信息和預(yù)設(shè)條件。

附表一次性工藝產(chǎn)品溶出測(cè)試

Storage, mixing, or bioreactor bags and films

儲(chǔ)液、攪拌、一次性生物反應(yīng)器

1.Use a bag of size  sufficient to provide an adequate volume of extract for analysis but ≤ 5L

2.Record the volume  of the bag

3.Fill the bag with  a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) surface area to  volume (SA/V) ratio

4.Place on an  orbital or rocker shaker at a minimum of 50 rpma for the test time period

5.Record the  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

6.Express  analytical results in μg/cm2

 

Note: Studies  performed on 2D bags of same materials can represent other bag designs, e.g.,  3D bags

Tubing

管路

1.Use a sufficient  length of ½” ID (inner diameter) tubing to provide an adequate volume of  extract for analysis

2.Record the total  length and ID of tubing

3.Fill the tubing  with a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V ratio

4.Use pinch clamps  (or equivalent) to close the ends

5.Place on orbital  shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

6.Record solvent  and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

7.Express  analytical results in μg/cm and μg/cm2

Tubing connectors or disconnectors

管路連接和斷開器

1.Use a sufficient  number of ½’’ ID connectors or disconnectors to provide adequate volume of extract  for analysis

2.Record length and  ID of each connector

3.Submerge in a  volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V ratio

4.Place on orbital  shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

5.Record the  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

6.Express  analytical results in μg/cm2 and μg/unit

Aseptic connectors or disconnectors

無菌連接接頭或斷開器

1.Use a sufficient  number of ½’’ ID connectors or disconnectors to provide an adequate volume of  extract for analysis

2.Multiple  connectors can be used and extracts pooled for analysis

3.Record the length  and ID of each connector

4.Fill the  connectors or disconnectors with a volume of solvent sufficient to maintain  6:1 (cm2/mL) SA/V ratio

5.Use PTFE caps (or  equivalent inert materials) to close ends of connectors or disconnectors

6.Place on an  orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

7.Record the  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

8.Express analytical  results in μg/cm2 and μg/unit

Sterilizing-grade and process filters

無菌級(jí)別濾器

1.Use filters with  Effective Filtration Area (EFA) ≥0.1 m2

2.Record the EFA of  filter

3.Recirculate or  fill with a volume of solvent sufficient to maintain 1:1 (cm2/mL) EFA to  volume ratio

4.If the solvent is  not recirculated through the filter, place the filter filled with test  solvent on an orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period  Record the solvent and concentration used, extraction time, and temperature  (Table B)

5.Express  analytical results in μg/cm2 of EFA and μg/unit

Tangential-flow Filtration Cassettes

切向流過濾系統(tǒng)

1.Use  cassettes with an EFA ≥ 0.1 m2

2.Record EFA  of cassette

3.Recirculate  volume of solvent sufficient to maintain 1:1 (cm2/mL) EFA to  volume ratio

4.Any required  preflush, sanitization, or flush steps should be performed prior to  extraction

5.Record  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

6.Express  analytical results in μg/cm2 of EFA and μg/unit

Sensors or Valves

檢測(cè)器或閥門

1.Use a sufficient  number of ½" ID sensors or valves to  provide an adequate volume of extract for analysis

2.Multiple  sensors or valves can be used and extracts pooled for analytical purpose

3.Record the  total surface area as the sum of tube and functional sensor surfaces for  sensors; record the total surface area as the sum of valve diaphragm and tube  surfaces for valves

4.Fill the  sensor set or valve with a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V  ratio or closest possible SA/V ratio

5.Use PTFE  caps (or equivalent inert material) to close ends of tubes of sensor or valve  

6.Place on an  orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

7.Record the  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

8.Express  analytical results in μg/sensor or μg/valve, and  μg/cm2

Chromatography  Columns or Molded Parts of Mixers or Elastomeric Parts (gaskets, O-rings, diaphragms, and septum) or  Wetted Polymeric Surfaces of Positive Displacement Pumps

層析柱或焊接部件或橡膠部件（墊圈、O型圈、隔膜）或浸潤(rùn)條件的聚合物表面或容積泵

1.Use a  sufficient size of coupon representing the finished column or molded parts of  the mixer or elastomeric parts (gaskets, O-rings, diaphragms, and septum) to  provide an adequate volume of extract for analysis

2.Record the  total surface area of the coupon

3.Submerge the  coupon in a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V  ratio

4.Place on an  orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

5.Record the  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

6.Express analytical  results in μg/cm2

Filling Needles

灌裝枕頭

1.Use needles  with smallest ID available

2.Record the  inner diameter and total surface area of the needle

3.Submerge  needles in a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V  ratio or closest possible SA/V ratio

4.Place on an  orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

5.Record the  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

6.Express  analytical results in μg/cm2

Abbreviation:  rpm = revolutions per minute or rocks per minute a 50 rpm at 20  mm radius

 

對(duì)于不同一次性工藝產(chǎn)品的溶出試驗(yàn)，BPOG給出了不同溶劑、暴露溫度、暴露時(shí)間的量表。

附表各種一次性工藝產(chǎn)品溶出試驗(yàn)的溶劑、溫度、時(shí)間

 

對(duì)于溶出物研究報(bào)告，則應(yīng)該包括以下幾個(gè)部分：溶出物研究綜述、溶出試驗(yàn)預(yù)設(shè)條件的詳細(xì)介紹、一次性袋子生產(chǎn)、gamma射線滅菌、溶出物驗(yàn)證的時(shí)間間隔、一次性袋子/管路的厚度、液體接觸材料的材質(zhì)信息、微量化合物信息等。

 

附表溶出物報(bào)告需要報(bào)告的信息

 

對(duì)于常用的分析方法，BPOG也給出了標(biāo)準(zhǔn)化的參數(shù)。

 

HPLC-UV-MS：

 

GC-MS：

 

Headspace GC-MS：

 

總體來看，BPOG的溶出物研究方案非常具體而詳細(xì)，同時(shí)由于吸收了很多藥企和一次性產(chǎn)品供應(yīng)商的意見，該方案有很強(qiáng)的可操作性。對(duì)于整個(gè)生物制藥行業(yè)都具有重要意義。

 

藥企如何合規(guī)地應(yīng)用一次性工藝

BPOG的溶出物研究Protocol可以規(guī)范一次性產(chǎn)品供應(yīng)商的產(chǎn)品合規(guī)與形式合規(guī)，但對(duì)于作為藥品質(zhì)量最終責(zé)任人的藥企，到底如何合規(guī)地應(yīng)用一次性產(chǎn)品呢？BPOG在“生物制藥一次性聚合物產(chǎn)品析出物風(fēng)險(xiǎn)鞏固指南”中給出了操作性較強(qiáng)的流程。

 

溶出物/析出物研究的內(nèi)容和深入程度，應(yīng)該依藥品研發(fā)階段的變化和一次性產(chǎn)品的材質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)高低而定。在前期研發(fā)和I期、II期臨床階段，應(yīng)該搜集一次性產(chǎn)品的材質(zhì)、來源、儲(chǔ)存/運(yùn)輸條件、生產(chǎn)商信息、包裝信息、生產(chǎn)條件理化相容性、USP Class IV/EP3.1.9法規(guī)相容性、溶出Profile等基本信息，當(dāng)藥品研發(fā)進(jìn)入三期臨床階段，應(yīng)進(jìn)行相對(duì)系統(tǒng)的溶出物/析出物評(píng)估，包括溶出物Profile、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、毒理評(píng)估、析出物研究/報(bào)告等。

 

在溶出物/.析出物研究過程中，如何進(jìn)行有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估非常重要。BPOG在指南中給出了較為詳盡并具操作性的模型。對(duì)于一次性產(chǎn)品而言，工藝流程距離和工藝條件苛刻程度直接關(guān)系到對(duì)與終產(chǎn)品的質(zhì)量，越下游的工藝環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)越大，越苛刻的工藝條件風(fēng)險(xiǎn)越大。因而對(duì)工藝流程距離和工藝條件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的確定和權(quán)重的打分，從而可以量化風(fēng)險(xiǎn)分值，進(jìn)而采取相應(yīng)的進(jìn)一步研究方案。

 

 

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估示例
 

根據(jù)上述的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和權(quán)重，可以按照以下公式計(jì)算析出物總風(fēng)險(xiǎn)分值：（2000L Bioreactor, post bioreactor to cell remove process, use3/4" ID Advantaflex TPE 2meters tubing to transfer，transfer time is around 65mins.）

UPSTREAM(1 * 0.4) + Temperature8-30℃ (5 *0.15) + transfer time is around 65mins (3 * 0.15) + Process Fluid Interaction(3 * 0.15) + Dilution Rtio(1 * 0,15 = 2.2

LRR=2.2 確定為低風(fēng)險(xiǎn)

 

根據(jù)LRR的范圍，可以確定析出物風(fēng)險(xiǎn)高低：

² LRR=6.3~9.0，高風(fēng)險(xiǎn)；

² LRR=3.7~6.2，中風(fēng)險(xiǎn)；

² LRR=1.0~3.6，低風(fēng)險(xiǎn)。

 

根據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，可以采取相應(yīng)的研究方案：低風(fēng)險(xiǎn)可以認(rèn)為滿足USP Class IV和EP相關(guān)法法規(guī)要求；中風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該按照BPOG的溶出物Protocol進(jìn)行溶出物數(shù)據(jù)評(píng)估，或者藥企In-House的析出物研究，以證明風(fēng)險(xiǎn)可控；高風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該在中風(fēng)險(xiǎn)措施基礎(chǔ)上，進(jìn)行工藝特異性的析出物研究。此外，如果高風(fēng)險(xiǎn)情況下，基于溶出物Profile的毒理評(píng)估，發(fā)現(xiàn)每劑量暴露量超出安全范圍，則需要進(jìn)行相應(yīng)的析出物研究以證明風(fēng)險(xiǎn)可控。注意，進(jìn)行這類析出物研究的必要性，僅在供應(yīng)商無法提供相應(yīng)的溶出物數(shù)據(jù)，或者其數(shù)據(jù)不符合當(dāng)前產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件時(shí)。

綜上，藥企可以根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝，進(jìn)行特定類型一次性產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，或者轉(zhuǎn)而調(diào)整工藝，降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。既有操作意義，也有一次性工藝指導(dǎo)意義。在上游工藝和溫和條件工藝中，可以更加方便評(píng)估并合規(guī)地使用一次性產(chǎn)品；對(duì)于下游工藝和苛刻條件工藝，也可以有效評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，以決定是否采用一次性產(chǎn)品，或者如何選用不同供應(yīng)商的一次性產(chǎn)品。

 

BPOG析出物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，對(duì)于藥企如何合規(guī)地應(yīng)用一次性產(chǎn)品有極大的現(xiàn)實(shí)意義。一方面方便藥企進(jìn)行一次性工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，另一方面，標(biāo)準(zhǔn)化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型也便于監(jiān)管部門進(jìn)行審評(píng)，有利于促進(jìn)整個(gè)行業(yè)內(nèi)的一次性工藝普及。

 

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