基因測(cè)序公司Illumina：未來(lái)基因技術(shù)走入千家萬(wàn)戶

   2009年1月，Illumina的首席執(zhí)行官JayFlatley給他們公司新開(kāi)的實(shí)驗(yàn)室提供了一小瓶他自己的唾液和血液，盡管這樣做風(fēng)險(xiǎn)很高，但是他仍然義無(wú)反顧。當(dāng)時(shí)他們的科學(xué)家們正要開(kāi)始研究人類基因組序列。
　他們把這個(gè)項(xiàng)目稱為“Jaynome”?？茖W(xué)家們從Flatley的醫(yī)生那里拿到了處方，然后發(fā)現(xiàn)了一些與疾病相關(guān)的東西。實(shí)驗(yàn)室用了好幾個(gè)星期花費(fèi)數(shù)萬(wàn)美元終于演繹出了基因組的序列。這家公司的生物信息研究員BradSickler在回憶時(shí)說(shuō)：“那時(shí)候我們覺(jué)得很有壓力，但是我們做了很多新的嘗試。Jay是世界上前十個(gè)進(jìn)行深度基因解讀的人之一。”
　Jaynome的實(shí)驗(yàn)結(jié)果暗示了把基因序列應(yīng)用到臨床治療的可能性，這同時(shí)也是一種挑戰(zhàn)。Flatley知道他自己身上的疾病，在全身麻醉的情況下可能會(huì)體溫過(guò)低導(dǎo)致突發(fā)死亡。Flatley后來(lái)告訴我：“如果你了解這個(gè)癥狀，你就可以預(yù)防它，但是沒(méi)有幾個(gè)人能夠了解。”Flatley還說(shuō)他小時(shí)候險(xiǎn)些沒(méi)能活下來(lái)。在當(dāng)時(shí)，沒(méi)有足夠多的數(shù)據(jù)來(lái)比較，所以想要醫(yī)治這種癥狀不是一件容易的事情。
　總之，Jaynome這個(gè)項(xiàng)目使得Flatley希望普通大眾也能夠更加了解基因的信息。他們公司也付出了很多努力，讓基因序列這個(gè)工具變得更加簡(jiǎn)單，更加實(shí)用。
    公司內(nèi)部的實(shí)驗(yàn)室中放滿了成排的巨型計(jì)算機(jī)，一個(gè)技術(shù)人員正在使用測(cè)序工具。
    如果你曾經(jīng)使用過(guò)23andMe，Ancestry這些網(wǎng)站或者其他的基因測(cè)試服務(wù)，那么你的基因就有機(jī)會(huì)在250億美元的生物科技巨頭機(jī)器上被測(cè)序。Illumina目前毫無(wú)疑問(wèn)已經(jīng)超過(guò)了它的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，成為了美國(guó)DNA測(cè)序這個(gè)新領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)。公司向世界各地的醫(yī)療研究者們出售他們的測(cè)序硬件。
　今天，基因測(cè)序的成本已經(jīng)從2001年的一億美元減少到一千美元。正如《自然》雜志曾經(jīng)報(bào)導(dǎo)的那樣，“這不僅超過(guò)了摩爾定律的速度，這個(gè)曾經(jīng)默默問(wèn)問(wèn)的產(chǎn)業(yè)，開(kāi)始顯露崢嶸。”曾經(jīng)變化的過(guò)程需要幾周時(shí)間，而現(xiàn)在只需要幾天時(shí)間。Illumina的測(cè)序儀HiSeqXTen只需要三天時(shí)間就可以給16個(gè)人完成基因測(cè)序，每年可以給18000個(gè)人基因測(cè)序。
　這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)迅速?gòu)膶?shí)驗(yàn)室走向醫(yī)院，診所，甚至是家庭基因消費(fèi)者。Illumina成立于1998年，正在尋求用新的應(yīng)用程序來(lái)抓住臨床和消費(fèi)者市場(chǎng)，并成為一個(gè)在DNA生態(tài)系統(tǒng)的各個(gè)方面都很重要的公司。
　Illumina面臨的挑戰(zhàn)，和其他任何一家大公司一樣，是在保持現(xiàn)有核心業(yè)務(wù)的同時(shí)繼續(xù)創(chuàng)新。該公司最近在Alphabet上宣布將進(jìn)行一系列冒險(xiǎn)，他們稱之為“Helix”和“Grail”。他們計(jì)劃為DNA信息創(chuàng)立一個(gè)應(yīng)用商店模型，將早期癌癥篩檢試驗(yàn)帶給每一個(gè)醫(yī)生。蘋果資深執(zhí)行官PhilSchiller今年夏天加入了Illumina的董事會(huì)，給這個(gè)生物科技公司注入了消費(fèi)者市場(chǎng)的專業(yè)知識(shí)。
　Schiller，曾經(jīng)是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院的系統(tǒng)分析師，后來(lái)又接管了蘋果的應(yīng)用商店。他說(shuō)：“我們可以看見(jiàn)電腦科技這一系列，曾經(jīng)只是大型計(jì)算機(jī)，然后是辦公設(shè)備，而今天手機(jī)，電視，汽車，音樂(lè)播放器這些都屬于這個(gè)系列。我認(rèn)為基因測(cè)序正在經(jīng)歷一場(chǎng)潛在的革命，這場(chǎng)革命從實(shí)驗(yàn)室到自然的商業(yè)環(huán)境，醫(yī)療機(jī)構(gòu)，醫(yī)院，最終會(huì)成為我們?nèi)粘Ｉ钪锌梢允褂玫募夹g(shù)。”
　該公司另一個(gè)重大變化就是，F(xiàn)latley在掌舵了17年之后退位了。接替Flatley的是一個(gè)計(jì)算機(jī)科學(xué)家FrancisdeSouza，他畢業(yè)于麻省理工大學(xué)，善于言辭，曾經(jīng)是賽門鐵克公司的員工，在Illumina負(fù)責(zé)擴(kuò)展全球市場(chǎng)和在現(xiàn)有器械與服務(wù)中加上軟件產(chǎn)品。DeSouza也為該公司帶來(lái)了文化上的改變，包括為員工提供福利，員工享有16個(gè)小時(shí)的帶薪志愿時(shí)間，可以免費(fèi)體驗(yàn)未確診疾病的篩檢試驗(yàn)。
　DNA硬件
　Illumina圣地亞哥的總部與硅谷的科技園有些相似。走廊上非常明亮，即使是霧天也是如此，空間寬敞可以供員工們工作，喝咖啡和自助就餐（不過(guò)飯菜不是免費(fèi)的，這在一定程度上說(shuō)明了資源被有效利用了）。DeSouza任CEO的第一周，進(jìn)一步減小了辦公樓層單間的大小使辦公更加緊湊，它們節(jié)約了那些想要提問(wèn)題和建議的人的時(shí)間。
　在Illumina，不管是現(xiàn)在的還是以前的員工都稱贊他們的前CEOFlatley，他們認(rèn)為他保持了公司的“文化創(chuàng)新”，特別是隨著公司發(fā)展到5000員工，一年的營(yíng)收額增長(zhǎng)到20多億。但是在2003年，也就是成立五年之后，該公司竭力維持收入，同時(shí)面臨著來(lái)自于一些資金充足的大公司帶來(lái)的更大更激烈的競(jìng)爭(zhēng)。
　在Flatley決定收購(gòu)一家英國(guó)的生物技術(shù)創(chuàng)企Solexa之后，情況才有所改變，這家創(chuàng)企在當(dāng)時(shí)提出了一個(gè)“合成測(cè)序”的創(chuàng)意。從2007年開(kāi)始，Illumina的研究人員逐漸提升核心科技，公司也建立了全球分銷網(wǎng)點(diǎn)。執(zhí)行團(tuán)隊(duì)修改了他們的流程，以便于在多個(gè)站點(diǎn)快速開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品。
　2009年，F(xiàn)latley提出設(shè)立一個(gè)聯(lián)邦認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室來(lái)進(jìn)行新硬件的測(cè)試，同時(shí)進(jìn)行基因測(cè)序，甚至偶爾協(xié)助醫(yī)療案例。
　公司內(nèi)部負(fù)責(zé)DNA測(cè)序的實(shí)驗(yàn)室滿是一排排巨型計(jì)算機(jī)。HiSeqXTen，大小差不多是辦公室里復(fù)印機(jī)的大小，一套賣1000萬(wàn)美元。全球有35個(gè)消費(fèi)者擁有這些機(jī)器，包括悉尼的加文醫(yī)學(xué)研究所和麻省劍橋博德研究所，他們有時(shí)候被稱為“XTen俱樂(lè)部”
　一些低端儀器有更針對(duì)性的應(yīng)用，可以像臺(tái)式電腦那樣小，可以賣給分子生物學(xué)家，病理學(xué)家和腫瘤學(xué)研究人員，一個(gè)五萬(wàn)美元。
　Illumina公司已經(jīng)占據(jù)了測(cè)序市場(chǎng)的70%以上，他們的機(jī)器向?qū)W者、制藥公司、生物技術(shù)公司和其他消費(fèi)者出售。在Flatley擔(dān)任CEO的期間，建立了嚴(yán)格的產(chǎn)品執(zhí)行,為公司建立起了信譽(yù)，最終Illumina公司在2014年成為第一個(gè)1000美元的基因組。
　近幾天，Illumina正面臨著來(lái)自賽默飛世爾科技公司的強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)。這是一家位于馬塞諸塞州沃爾瑟姆的公司，跨國(guó)銷售一切生物科技產(chǎn)品，從反興奮劑分析到轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物生產(chǎn)。Illumina不久之后將要進(jìn)入臨床市場(chǎng)，就可能面臨著歐洲供應(yīng)商QIAGEN競(jìng)爭(zhēng)壓力。在其他領(lǐng)域同樣會(huì)面臨一些很有前途的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手,例如長(zhǎng)讀測(cè)序技術(shù)的制造領(lǐng)域。這項(xiàng)技術(shù)可被用于查看一些疾病如癌癥的染色體結(jié)構(gòu)問(wèn)題，并檢測(cè)一些短讀不能發(fā)現(xiàn)的遺傳疾病。
   一個(gè)潛在的對(duì)手是英國(guó)的創(chuàng)企OxfordNanopore，該公司制造小型便攜式測(cè)序儀，聲稱可以在國(guó)際空間站使用并且實(shí)時(shí)報(bào)告。OxfordNanopore通過(guò)測(cè)量核苷酸通過(guò)微觀孔隙時(shí)的電流變化讀取DNA長(zhǎng)鏈。評(píng)論家們認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)缺乏精確性，盡管它很有可能會(huì)應(yīng)用于寨卡病毒的快速診斷。
　Illumina的設(shè)備HiSeqXTen，已售出1000萬(wàn)美元。
    THEHOLYGRAIL：出生到死亡的基因測(cè)序
   在公司的自助餐廳喝完咖啡之后，Illumina公司的高級(jí)科研主管RyanTaft，分享以前一個(gè)病人的故事，這個(gè)病人患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)混亂的疾病。一個(gè)年輕的澳大利亞男孩Massimo失去了進(jìn)食和爬行的能力。男孩的父親向Illumina公司后才知道這種疾病可能是遺傳。
　他成為世界上第45個(gè)在Illumina公司進(jìn)行基因測(cè)序的人，緊隨其后的是他的父母。理由很簡(jiǎn)單：他的父母健康而Massimo卻不健康，這意味著通過(guò)Massimo的DNA可以發(fā)現(xiàn)一些奇怪的問(wèn)題。但是Taft說(shuō)，他這個(gè)家庭的基因組進(jìn)行了30甚至40次測(cè)序以確保沒(méi)有錯(cuò)誤。
　在茫茫的基因組中通過(guò)DNA測(cè)序來(lái)發(fā)現(xiàn)某種疾病的線索，希望并不大。Ashley說(shuō)：“這猶如大海撈針。”
　計(jì)算機(jī)科學(xué)家Taft鼓勵(lì)人們?nèi)ナ褂矛F(xiàn)有的開(kāi)源框架（這些是Illumina為臨床醫(yī)生建立的信息采樣反饋工具）。他發(fā)現(xiàn)Massimo的基因在某一處發(fā)生了突變，這也許就可以Massimo的病因。為了驗(yàn)證這個(gè)理論，Taft找了和Massimo癥狀相似的其他孩子們，并給他們進(jìn)行了基因測(cè)序。通過(guò)調(diào)查MRI生物銀行，Taft和Massimo一家發(fā)現(xiàn)了其他九個(gè)歐美家庭的孩子有類似癥狀。他們最終診斷出一種新的疾病稱為HBSL。
   Taft現(xiàn)在領(lǐng)導(dǎo)公司內(nèi)部努力支持臨床試驗(yàn)，偶爾和罕見(jiàn)疾病的研究人員合作。他說(shuō)：“這只是一次小小的努力，但我們想?yún)⑴c并試圖解決這些醫(yī)療問(wèn)題。”
　由于基因組學(xué)，Ashley和其他罕見(jiàn)疾病的專家認(rèn)為遺傳疾病的“圖書(shū)館”將大幅擴(kuò)大。“不同的疾病根據(jù)其基因突變方式的不同有不同的療法；藥物會(huì)更有用，實(shí)驗(yàn)也更成功。”Ashley如是說(shuō)。他是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院用720萬(wàn)美元基金建立的未診斷疾病網(wǎng)絡(luò)的主要研究員。
　困難的是理解所有的序列資料，并解析出其臨床意義。
　對(duì)Illumina來(lái)說(shuō)，從硬件技術(shù)發(fā)展到到軟件技術(shù)和服務(wù)不是一件容易的事。
　然而，不管是你的筆記本電腦還是Illumina的測(cè)序儀，計(jì)算機(jī)硬件總要配合相應(yīng)的軟件和工具才更有價(jià)值。Illumina公司需要優(yōu)化它的產(chǎn)品，挖掘更大的臨床和家庭市場(chǎng)，公司的新任首席執(zhí)行官也將會(huì)承受很大的壓力。
　最近在猶他州帕克城的UBS峰會(huì)上，deSouza表明他的計(jì)劃是將軟件與測(cè)序服務(wù)合并，而不是單獨(dú)出售。午餐時(shí)間，deSouza表示他的專業(yè)知識(shí)在開(kāi)發(fā)安全的軟件產(chǎn)品中得到了應(yīng)用。
　Illumina的科學(xué)家們，他們想要擴(kuò)展臨床和消費(fèi)者市場(chǎng)。　　
    “我對(duì)未來(lái)很有信心”
　2015年，白宮宣布用2.15億美元的基因開(kāi)展“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”，這項(xiàng)計(jì)劃主要致力于癌癥方面。
　基本前提是要能夠找到新的腫瘤癌癥治療方法，讓病人能夠治好他們的病。MaurieMarkman是一個(gè)內(nèi)科醫(yī)師，卵巢癌研究者，同時(shí)還是美國(guó)癌癥治療中心醫(yī)學(xué)和科學(xué)協(xié)會(huì)的會(huì)長(zhǎng)。他說(shuō)：“癌癥領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)生了巨大的改變，我在這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)工作了30多年了。我是個(gè)很保守的人，但是我相信將來(lái)一定有新的方法可以治療癌癥。”
　lllumina似乎同意這個(gè)說(shuō)法，他們的另一個(gè)衍生公司投資1億美元來(lái)開(kāi)展癌癥的篩選試驗(yàn)，這項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)經(jīng)過(guò)了食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。Grail這個(gè)獨(dú)立的公司也將積極測(cè)試癌癥患者的早期的跡象，這樣他們才可以提前預(yù)防和治療。他們的想法是利用高分辨率的快照分析病人血液循環(huán)中死亡的腫瘤細(xì)胞的基因片段。然而這些測(cè)試是在已知病人患有癌癥的情況下進(jìn)行的，而不是患病之前。
　Illumina聘請(qǐng)了谷歌的JeffHuber來(lái)?yè)?dān)任Grail的CEO。Huber去年11月就因?yàn)榘┌Y失去了妻子，因此他說(shuō)：“癌癥就是死亡通告。”
　Flatley正在幫助監(jiān)督精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，并且在Illumina擔(dān)任執(zhí)行主席。他相信新公司能夠克服種種挑戰(zhàn)。這項(xiàng)試驗(yàn)需要高度精確，不能給病人提供錯(cuò)誤的信息。Flatley以Illumina是世界上唯一一家能夠從廣度和深度上對(duì)基因進(jìn)行測(cè)序的公司而自豪。
　按Flatley所說(shuō)，Grail的目標(biāo)是到2017年啟動(dòng)“有史以來(lái)最大的概念化臨床試驗(yàn)”。篩選試驗(yàn)的產(chǎn)品將會(huì)在2019年上市，售價(jià)不到1000美元。
　斯坦福大學(xué)的遺傳學(xué)家Ashley解釋說(shuō)：“我認(rèn)為我們中的許多人，包括我自己，都希望每個(gè)人都可以親身接觸到基因?qū)W。”
　隨著科技的進(jìn)步，生物技術(shù)專家，消費(fèi)者和決策人都將能夠決定怎樣重寫DNA。