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一篇文章告訴您，如何加深生物制造領域的工藝理解與控制？

作者： 2020年09月08日 來源：全球化工設備網(wǎng) 瀏覽量：
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生物制造領域產(chǎn)品對生物制造行業(yè)的研究、開發(fā)及產(chǎn)能增長功不可沒　　在過去的幾年中，人們對生物制造領域的興趣顯著增加，這個領域生產(chǎn)的產(chǎn)品對其各自的市場有積極影響。其結果是研究和開發(fā)的
　　生物制造領域產(chǎn)品對生物制造行業(yè)的研究、開發(fā)及產(chǎn)能增長功不可沒
 
　　在過去的幾年中，人們對生物制造領域的興趣顯著增加，這個領域生產(chǎn)的產(chǎn)品對其各自的市場有積極影響。其結果是研究和開發(fā)的顯著增長以及產(chǎn)能的急劇擴張。研究和開發(fā)的顯著增長主要在制藥和生物技術行業(yè)，這些行業(yè)已經(jīng)認識到生物制造是全新生物活性物質的一個潛在來源。
 
生物制造極其復雜，其生產(chǎn)過程的改進需要強大信息分析方法
 
　　生物制造極其復雜，涉及所使用的微生物、培養(yǎng)基、營養(yǎng)液的組成與質量、過程條件、產(chǎn)品收獲時間等。正是由于其復雜程度高，更深入地了解該過程需要利用統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析建立多元分析測量數(shù)據(jù)與寬范圍操作參數(shù)空間之間的關系。
 
　　這一強大的信息分析方法能夠使過程認識具有可操作性，推進實現(xiàn)先前提到的生產(chǎn)過程改進的目標。除了傳統(tǒng)用于生產(chǎn)食品和飲料外，生物制造如今越來越多地用于生物制藥、生物燃料和化學品的生產(chǎn)。特別是生物制藥生產(chǎn)，通常具有額外的挑戰(zhàn)，期望的組分可能被困在細胞內，需要裂解步驟和過濾。
 
　　生產(chǎn)蛋白藥物需要額外條件，比如與大分子和對熱及剪切敏感的分子一起工作。此外，有各種各樣的、有時是微妙的因素可以改變蛋白翻譯后修飾，對藥效產(chǎn)生不良影響。
 
　　強大的分析方法——過程分析技術（簡稱PAT）
 
　　幸運的是，過程分析技術(PAT, Process Analytical Technology)的開發(fā)和應用已經(jīng)在該領域迅速增長。使用過程分析技術不僅能加快生物制藥生產(chǎn)的工藝過程開發(fā)，而且能保證在嚴格遵循法規(guī)的同時高質量地生產(chǎn)。
 
　　PAT具體實施手段有哪些？
 
　　PAT實施手段通常包括在線（On-line）、線上（In-line）、旁線（At-line）檢測
 
　　· 線上(In-Line) 原位測量.
 
　　· 在線 (On-Line)   測量技術通常需要修改生物反應器以轉移樣品流
 
　　· 離線(Off-line)and 旁線(At-line) 不連續(xù)分析，涉及取樣或者樣品前處理.
 
　　因此，線上(In-Line)和在線 (On-Line) 技術是實施PAT監(jiān)測從而實時獲取在線數(shù)據(jù)的理想解決方案。
 
　　傳統(tǒng)傳感器的弊端
 
　　目前，在生物制藥過程中，使用了許多傳統(tǒng)的傳感器(例如pH、溶氧、電導率等)，但是這些傳感器容易被污染且對目標分析物沒有專屬性。采用先進儀器(例如過程質譜、拉曼光譜、紅外光譜、電容傳感器等)獲得更復雜的信號盡管具有挑戰(zhàn)性，但是這些儀器有望發(fā)揮更大的作用。
 
哪些PAT技術處于全球領先水平？
 
　　賽默飛世爾科技 (Themo Fisher Scientific™)為上游發(fā)酵/細胞培養(yǎng)過程提供兩項全球最先進的PAT技術:
 
　　1. Thermo Scientific™ Prima磁扇型過程質譜尾氣監(jiān)測技術
 
　　2. Aber™ Futura電容法在線活細胞密度監(jiān)測技術
 
　　磁扇型過程質譜尾氣監(jiān)測技術
 
　　微生物發(fā)酵、細胞培養(yǎng)過程中，實時細胞代謝狀態(tài)可以通過檢測培養(yǎng)過程尾氣中氧和二氧化碳濃度的微小變化進行表征。通過進一步計算可以獲取表征細胞代謝的關鍵參數(shù)如：
 
　　氧氣消耗速率（OUR）
 
　　二氧化碳生成速率（CER）
 
　　呼吸商（RQ）。
 
　　這些關鍵參數(shù)的波動能夠直接反映細胞生理狀態(tài)，如細胞生長和底物消耗等，同時，這些信息的獲取將有助于及時調整過程工藝參數(shù)(通氣、攪拌、補料等)實現(xiàn)過程最優(yōu)化設計因此，利用過程尾氣質譜儀對細胞培養(yǎng)過程尾氣組分進行分析是監(jiān)測工藝過程中細胞代謝狀態(tài)變化和提高生產(chǎn)效率的有效方法。
 
　　細胞培養(yǎng)工藝需要更多的在線分析。應該注意的是氣體大致上包括進出生物反應器的任何氣體，而不僅限于氧氣和二氧化碳。傳統(tǒng)上二氧化鋯傳感器用于氧氣濃度測定，紅外傳感器用于二氧化碳濃度的測定。與質譜(MS)相比，這些技術對氣體的檢測范圍有限，靈敏度較低。雖然質譜操作更為復雜，但一臺設備不僅可以檢測及定量氧氣和二氧化碳，而且還可以檢測其他多種氣態(tài)化合物。
 
*Thermo Scientific™ Prima BT過程開發(fā)質譜儀
 
　　Thermo Scientific™ Prima 質譜儀系列中的扇形磁場分析器由層壓材料組成，可快速、穩(wěn)定地分析用戶自定義氣體。如果質譜儀要監(jiān)視多個生物反應器，可以在多流路之間進行實現(xiàn)快速切換。Thermo Fisher Scientific™開發(fā)了獨特的快速多流路進樣器(RMS)，可快速選擇多達 64 個流路的樣品。
 
　　電容法在線活細胞密度監(jiān)測技術
 
　　生物量是一種需要定量的重要變量，傳統(tǒng)的離線方法如血細胞計數(shù)器、細胞計數(shù)器、瓊脂板細胞計數(shù)，費力而耗時。新方法采用光學原理。細胞密度方法使用單頻光源，基于光散射，而非吸收光。用于細胞密度的測定波長常為550nm和650nm，這兩個波長主要與細胞有關，而與培養(yǎng)基中溶解的組分相關性較小。
 
*配圖來源自正版圖文網(wǎng)站--Unsplash
 
　　市售的在線細胞密度傳感器通常分為兩類，第一類基于光學檢測的光密度計數(shù)，第二類使用一個電容和電導測量，基于光學的傳感器用于低細胞密度檢測時，常采用透射方式。
 
　　在這種結構中，樣本位于探測器和發(fā)射極之間，在高細胞密度下，其中只有小部分的發(fā)射光可以到達檢測器，傳感器使用背散射或反射，發(fā)射器和檢測器在同一側。通常得到的結果是細胞總密度，并不能區(qū)分活細胞和死細胞。
 
*配圖來源自正版圖文網(wǎng)站—Unsplash
 
　　利用電容法能準確測定放線菌、植物細胞、酵母菌、細菌、霉菌、哺乳動物細胞等多種活細胞的濃度值，測量時受其他干擾因素影響小，測量精確度高。原因是在一定的激發(fā)電場環(huán)境下，具有完整包膜的活細胞會產(chǎn)生極化現(xiàn)象，但是對于死細胞、 細胞碎片、裂解雜質等物質，由于無完整包膜結構，不會產(chǎn)生極化現(xiàn)象，所以對檢測結果沒有影響。
 
　　更重要的是，該方法為非破壞測量，不影響細胞的生長過程，能實時傳達細胞生長過程中的濃度和電導率變化信息，目前該方法使用范圍越來越廣泛，是一種在生物細胞檢測領域很有研究和應用價值的方法。
 
Aber™ Futura可在線實時監(jiān)測活細胞密度，最大支持8通道同時監(jiān)測。
 
　　Futura可以在多種尺寸的探頭和不同形式的主機(直插或遠程)之間自由配置，同時支持1,4,8通道測量。
 
　　Futura能夠很容易地被整合到大多數(shù)的PC機、生物反應器控制器和SCADA系統(tǒng)中。Futura可以與其他儀器混合或搭配使用。
 
　　賽默飛世爾科技致力于為生物制藥提供更先進的過程分析技術，為生物發(fā)酵、細胞培養(yǎng)的工藝每個過程提供寶貴信息。
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