無菌灌裝機器人隔離技術(shù)是生物制藥無菌灌裝的未來

新的生物制藥產(chǎn)品具有高價值和復(fù)雜的制造過程。許多是針對較小的病人群體。*極端的是像細(xì)胞和基因療法這樣的個性化藥物，只針對一個人的患者群體。這些藥物大多是需要在不同的小瓶、注射器和藥筒容器中無菌生產(chǎn)的注射藥。制造商面臨著以小批量生產(chǎn)更多復(fù)雜產(chǎn)品的挑戰(zhàn)，因此生產(chǎn)靈活性至關(guān)重要。

　　在這種環(huán)境下，傳統(tǒng)的無菌灌裝技術(shù)不太適合小批量生產(chǎn)。耗時的手套測試和凈化周期剝奪了制造商在藥品和容器類型之間快速切換的靈活性。復(fù)雜的機電元件意味著容器轉(zhuǎn)換過程至少要持續(xù)幾個小時，如果不是幾天的話。這些系統(tǒng)中的大多數(shù)（如果不是全部）都是定制設(shè)計的，因此每次構(gòu)建填充設(shè)施時，安裝和驗證都是*的。此外，傳統(tǒng)系統(tǒng)通常要求許多運營商，監(jiān)管機構(gòu)，如美國食品藥品監(jiān)督管理局，早就表示需要無菌灌裝系統(tǒng)使用機器人，并減少人類與藥物生產(chǎn)的互動。

　　Chris Procyshyn和Vanrx制藥公司的創(chuàng)始人Ross Gold對此了如指掌。在他們職業(yè)生涯的早期，在管理和操作生物填充完成設(shè)施時，他們在限制進(jìn)入障礙（RAB）和隔離裝置方面有自己的痛苦經(jīng)歷。他們設(shè)置vanrx來做不同的事情。他們研究了其他行業(yè)的例子，設(shè)計了一種新型的無手套機器人隔離器，首次商業(yè)化于2013年。一個無手套的隔離重新設(shè)計無菌灌裝過程，以提高多產(chǎn)品制造的靈活性。

　　生產(chǎn)率提高

　　用于生物制藥的無手套機械隔離裝置在半導(dǎo)體制造業(yè)有著堅實的基礎(chǔ)。上世紀(jì)90年代，半導(dǎo)體晶圓制造商通過使用機器人“工作單元”實現(xiàn)了生產(chǎn)率和質(zhì)量的巨大提高。這些是完全封閉的機器人系統(tǒng)，可以在極低的粒子水平下工作。這些生產(chǎn)率的提高如今在制藥行業(yè)得到了體現(xiàn)。

　　隔離裝置被稱為“無手套”，因為它沒有手套孔，操作員可以通過手套孔干預(yù)生產(chǎn)過程。機器人在這些系統(tǒng)中執(zhí)行所有操作。根據(jù)監(jiān)管機構(gòu)的規(guī)定，無手套隔離裝置可安裝在C級或D級潔凈室中。

　　傳統(tǒng)的系統(tǒng)需要手套接口，因為出現(xiàn)的問題只能由操作員糾正。有了無手套隔離器和機器人技術(shù)，大多數(shù)操作問題不僅不會在常規(guī)系統(tǒng)中發(fā)生，而且可以通過機器人操作解決確實發(fā)生的問題。

　　無手套隔振器有兩個關(guān)鍵設(shè)計參數(shù)。

　　首先，通過手套孔的干預(yù)源是在機器之外設(shè)計的。如果沒有傳送帶、振動碗、星形輪和其他移動部件，至少95%的可能干預(yù)措施將不再存在。這些部件的設(shè)計簡化了隔離裝置的內(nèi)部，提高了凈化速度和效率。振動碗和傳送帶是粒子發(fā)生器，因此它們的移除降低了粒子進(jìn)入藥品的風(fēng)險。

　　第二，容器和瓶蓋從不單獨處理，只能由機器人處理。這個概念是從半導(dǎo)體制造學(xué)來的，它使用一個前開口的統(tǒng)一吊艙（FOUP）在機器之間移動晶圓。在無菌灌裝工作間中，F(xiàn)OUP的等效物是預(yù)先消毒的、嵌套的即用（RTU）容器和瓶蓋。處理容器的巢穴顯著降低了干預(yù)的可能性，并消除了從玻璃到玻璃的接觸顆粒。

　　通過將填充和處理機器人集成在無手套隔離裝置中，通過微粒生成或人為干預(yù)，產(chǎn)品的風(fēng)險要低得多。視覺系統(tǒng)和自動化環(huán)境監(jiān)測支持一個可重復(fù)的、無錯誤的過程，并有力地保證了產(chǎn)品的安全性。

　　操作員的角色隨著工作單元的變化而變化。只需要一個操作員，而傳統(tǒng)系統(tǒng)需要幾個操作員。該操作員將機器裝載到容器和瓶塞中，連接裝有藥物的灌裝容器，安裝一個一次性流動路徑，并啟動配方序列。操作員觀察順序并從機器中取出成品。

　　RTU組件和機器人的結(jié)合，使不同容器類型的物料處理方法統(tǒng)一起來，這意味著更換部件更少，更換時間更快。

　　無論容器是小瓶、注射器還是藥筒，容器的處理和填充都是相同的，提供了一個高度可重復(fù)的過程。配合小瓶封口與集成，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的塞子也被使用。與傳統(tǒng)的鋁卷邊帽相比，這些封口產(chǎn)生的顆粒更少，從而降低了污染藥品的風(fēng)險。

　　更快上市

　　Vanrx無手套機械隔離標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品具有內(nèi)置的靈活性，可填充和關(guān)閉多種容器類型。由于批次之間的停機時間較短，因此在臨床和商業(yè)數(shù)量上都是有效的。

　　無菌灌裝工作單元支持制藥公司更快地將其產(chǎn)品推向市場。由于工作單元是一種標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品，新的藥品工藝開發(fā)可以在產(chǎn)品生命周期的早期進(jìn)行，灌裝能力可以在15個月或更短的時間內(nèi)建立和驗證。它緊湊的設(shè)計比傳統(tǒng)的隔離開關(guān)節(jié)省了60%的清潔空間，降低了建造成本。此外，隨著藥品需求的增長，制藥公司可以快速增加額外的無菌灌裝工作單元，克隆現(xiàn)有的工藝和配方。

　　全球采用

　　由于需要小批量、多容器的靈活性和改進(jìn)的無菌保證，無菌灌裝工作單元正經(jīng)歷著更廣泛的全球采用。隨著藥物產(chǎn)品越來越個性化，無菌填充工作細(xì)胞代表了一種制造模式，可以幫助擴大或縮小過程，同時提高產(chǎn)品安全性和生物制品、細(xì)胞和基因療法的經(jīng)濟(jì)性。

　　四個合同制造組織（CMOS）——AB生物技術(shù)公司、富士膠片迪奧森特公司、Patheon公司和Singota解決方案公司——已經(jīng)公開宣布使用了Vanrx公司的SA25無菌填充工作單元。許多創(chuàng)新藥物公司也在利用SA25進(jìn)行藥物開發(fā)，并將臨床或商業(yè)藥物產(chǎn)品制造成藥瓶、注射器和藥筒。

　　2017年年底，萬利公司推出了用于生產(chǎn)個性化藥物（細(xì)胞和基因療法、mRNA和脂質(zhì)體制劑）、臨床試驗用品和藥物開發(fā)的微膠囊填充物。Microcell在北美*大的制藥制造業(yè)展會Interphex上獲得了2018年*佳展會獎。

　　安全性是新療法商業(yè)化的重要組成部分。如果我們能把操作者從生產(chǎn)過程中分離出來，那么就可以從等式中去掉第一個可能的藥物污染源。許多新的藥物類別抗體藥物結(jié)合物（adcs），以及攜帶細(xì)胞和基因療法的病毒載體，也帶來了生產(chǎn)安全風(fēng)險，使用無手機器人系統(tǒng)更容易處理。

　　在Vanrx，我們認(rèn)為*先進(jìn)的藥物應(yīng)該能夠提供給盡可能多的病人。為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，我們正在開發(fā)無菌灌裝技術(shù)，幫助生物制藥公司更快地將藥品推向市場，并使其生產(chǎn)更具成本效益。

　　未來將是無菌灌裝生物制藥的天下。