上海有機所在銅催化的雜原子芳基化反應研究中獲進展

　　繼2015年、2016年連續(xù)報道草酸二酰胺配體促進的銅催化的芳基氯代物與伯胺、氨水、苯酚的高效偶聯(lián)反應后，近期，中國科學院上海有機化學研究所的馬大為研究團隊進一步發(fā)展了溫和條件下的芳基鹵代物的羥基化反應（J. Am. Chem. Soc.）。

　　碳-雜原子鍵的形成是有機合成中的一個重要轉化。根據(jù)統(tǒng)計，在制藥公司常用的合成轉化反應中，雜原子的烷基化和芳基化反應位列第一。鈀、銅催化的偶聯(lián)反應是兩類最為有效的構建碳-雜原子鍵的方法。其中，銅催化的芳基鹵代物的反應長期以來有著催化劑用量大，以及芳基氯代物不易活化的局限。在前期的研究中，馬大為研究團隊發(fā)展了一系列草酸二酰胺配體，可以有效促進銅催化的芳基氯代物與各類親核試劑的偶聯(lián)反應，在較溫和的條件下生成相應的芳胺化合物和二芳醚 (J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11942；Org. Lett. 2015, 17, 5934；Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6211)（圖1）。草酸二酰胺配體的發(fā)現(xiàn)，解決了銅催化雜原子芳基化的芳基氯代物普適性的難題，大大擴展了銅催化雜原子芳基化反應的使用范圍。

　　最近，馬大為研究團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，雙（4-羥基-2,6-二甲基苯基）草酸酰胺（BHMPO）配體可以非常高效地促進芳基鹵代物的直接羥基化反應（圖2）。首先，對于不活潑的芳基氯代物，采用氫氧化鋰作為羥基化試劑，Cu(acac)2/BHMPO催化體系使得羥基化反應能在130 oC條件下進行，高收率地得到相應的苯酚和羥基雜芳基化合物，給電子和吸電子的芳基氯代物都能很好地反應，雜芳基氯代物包括吡啶、喹啉、吲哚、苯并噻唑、苯并咪唑等也是合適的反應底物。對于芳基溴代物，該偶聯(lián)反應在80 oC即可發(fā)生，而且催化劑用量可以降至0.5mol%；對于最活潑的芳基碘代物，反應溫度可進一步降至60 oC，羥基化試劑可采用更為廉價的氫氧化鉀。值得注意的是，20 mmol規(guī)模的3-氯苯乙酮的羥基化反應在較低催化劑量（2 mol% Cu(acac)2/2 mol% BHMPO）即可以78% 的收率得到3-羥基苯乙酮；而采用3-溴-1-碘苯作為反應物，60 oC的反應條件下可以選擇性地制備3-溴苯酚，而且反應時間也大大縮短。這些優(yōu)勢都有助于將來應用該方法大規(guī)模合成相關苯酚類化合物。

　　苯酚、羥基雜芳基化合物以及相關衍生物結構在醫(yī)藥、農(nóng)藥和有機材料分子中廣泛存在。由于芳基鹵代物的經(jīng)濟易得以及反應選擇性可控等優(yōu)勢，芳基鹵代物直接羥基化反應是合成該類化合物的重要方法。Buchwald、Beller等發(fā)展了高效的鈀催化的芳基氯代物直接羥基化反應，但是對于銅催化的直接羥基化反應此前只能使用芳基碘與芳基溴，而且，催化劑用量較高（5-10 mol %銅鹽和10-300 mol %配體），反應溫度也高達100-140 oC。

　　馬大為研究團隊成功地實現(xiàn)了銅催化的芳基氯代物的直接羥基化反應，對于活潑的芳基碘代物和溴代物該反應更可在很低的催化劑用量和溫和的反應溫度下進行，是對草酸酰胺配體應用的進一步發(fā)展。他們的新催化體系有望成為一個非常有競爭力的試劑，在苯酚和羥基雜芳基化合物合成中得到應用。

　　上述研究工作得到了中科院和國家自然科學基金委相關項目的大力資助。

圖1. 草酸酰胺配體促進的銅催化的芳基氯代物的C-N、C-O偶聯(lián)反應

圖2. Cu(acac)₂/BHMPO促進的芳基鹵代物的直接羥基化反應