中國科學(xué)家Nature發(fā)文揭示細胞死亡新機制

　中國科學(xué)家在CNS上又見新成果：中科院生物物理研究所王大成院士課題組與北京生命科學(xué)研究所邵峰院士課題組合作，在7月7日Nature上刊登的一篇文章中報道了gasdermin家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域在細胞焦亡中所起的作用，揭示了gasdermin蛋白誘導(dǎo)細胞死亡的新機制。
　　
　細胞焦亡(pyroptosis)是由炎癥造成的程序化細胞死亡，是免疫防御和疾病的關(guān)鍵。它由炎癥的半胱天冬酶(caspase-1)切割gasderminD(GSDMD)蛋白而觸發(fā)。GSDMD包含了一個功能上很重要的、gasdermin家族共享的gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域。中科院生物物理研究所王大成院士課題組與北京生命科學(xué)研究所邵峰院士課題組合作，在7月7日Nature上刊登的一篇文章中報道了gasdermin家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域在細胞焦亡中所起的作用，揭示了gasdermin蛋白誘導(dǎo)細胞死亡的新機制。
　　
　gasdermin-N有膜破壞性的細胞毒性
　　
　研究人員發(fā)現(xiàn)gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域在哺乳動物細胞中具有內(nèi)源性的細胞毒性，它的過表達也會殺死細菌。gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域可能是通過破壞膜結(jié)構(gòu)來引起細胞焦亡的。通過檢測重組的gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域和膜脂質(zhì)的結(jié)合，這篇文章表明gasdermin蛋白家族的GSDMD,GSDMA3和GSDMA的gasdermin-N端結(jié)構(gòu)可以和膜脂質(zhì)、真核細胞膜上特有的磷酸化磷脂酰肌醇（phosphoinositide）以及原核細胞膜上特有的心磷脂（cardiolipin）相結(jié)合。這與gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域在哺乳動物細胞和細菌中均表現(xiàn)出膜破壞性的細胞毒性相一致。
　　
　gasdermin-N和膜脂質(zhì)結(jié)合并形成孔
　　
　該文章通過檢測Flag標(biāo)記的GSDMD，分析了在細胞焦亡中g(shù)asdermin-N端結(jié)構(gòu)域的細胞膜靶向位置。gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域在焦亡中從細胞質(zhì)中移動到細胞膜上，和各種磷脂酰肌醇相結(jié)合。為了使膜靶向過程可視化，研究人員將GSDMD-N和GSDMA3-N與綠色熒光蛋白融合并在細胞里誘導(dǎo)表達。gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域表達引起的細胞焦亡非常之劇烈，很快就積累了檢測所需的充足信號，細胞隨后出現(xiàn)體積膨脹和細胞膜胞吐現(xiàn)象。
　　
　研究人員還發(fā)現(xiàn)純化的gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域能夠有效裂解包含磷脂酰肌醇或心磷脂的脂質(zhì)體，在人造或天然的磷脂混合物膜上形成孔。大多數(shù)這樣形成的孔內(nèi)徑是10-14納米左右，包含16個對稱的聚合體。這些孔徑的大小允許誘導(dǎo)細胞焦亡的IL-1β(IL-18)和caspase-1通過，它們的大小分別是4.5和7.5nm。
　　
　GSDMA3的晶體結(jié)構(gòu)
　　
　GSDMA3的晶體結(jié)構(gòu)顯示了其自體抑制的雙域結(jié)構(gòu)，這在gasdermin家族中是保守的。gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)并沒有顯示和任何已知蛋白有相似性，這表示它可能代表了一種新型的孔隙形成蛋白。結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的突變表明，gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的脂質(zhì)體泄露和孔隙形成是造成細胞焦亡所需要的。
   GSDMA3的晶體結(jié)構(gòu)
　這些發(fā)現(xiàn)揭示了細胞焦亡的分子機制，為gasdermin家族在壞死、免疫和疾病中的作用提供見解。對細胞焦亡的深入研究有助于認(rèn)識其在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，為針對GSDMD開發(fā)自身炎癥性疾病的藥物奠定了堅實的理論基礎(chǔ)，也為臨床防治提供新思路。