生物分子化合物用“沉默”抑制蛋白分化

　磷酸酶是一類在許多細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)，但科學(xué)家們很難找到有效的小分子化合物去抑制它們的功能，并且研發(fā)相應(yīng)藥物。近日發(fā)現(xiàn)的“分子膠水”可抑制蛋白質(zhì)的活性，研究人員針對(duì)這些分子化合物進(jìn)行優(yōu)化，希望在抗癌這一類藥物上能夠更進(jìn)一步?！　?br />
　最近，諾華生物醫(yī)學(xué)研究院（NIBR）的科研人員設(shè)計(jì)了一種非常新穎的方式來(lái)限制其中一個(gè)磷酸酶——SHP2。他們發(fā)現(xiàn)了幾種化合物可以“沉默”，或者說“關(guān)閉”其蛋白功能。該研究小組繼續(xù)證明了這種化合物可以像“分子膠水”一樣在小鼠模型里面殺死人類癌細(xì)胞，這些積極結(jié)果在線發(fā)表在了6月29日的《Nature》期刊上。NIBR的科研人員正在針對(duì)這些化合物進(jìn)行優(yōu)化，旨在發(fā)展成適合人體的新型抗癌藥物。
　　
　本論文的通訊作者之一PascalFortin博士解釋說：“SHP2行使其功能就像門上面的合頁(yè)一樣：只有當(dāng)它處于打開狀態(tài)的時(shí)候才有蛋白活性。如果它一合上，就沒有功能了。我們首次發(fā)現(xiàn)這類分子藥物前體，它們可以像‘膠水’一般把SHP2粘合起來(lái)，起到抑制SHP2蛋白活性的作用。”
　
　為什么NIBR的科研人員會(huì)對(duì)SHP2感興趣呢？SHP2的全名叫做蛋白酪氨酸磷酸酶2（Srchomologyphosphotyrosylphosphatase2），多位于EGFR，F(xiàn)GFR2，HER2和ALK等受體酪氨酸激酶下游，參與MAPK等諸多重要的信號(hào)通路來(lái)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂。SHP2與多種癌癥致病息息相關(guān)。
　　
　正因?yàn)樗谠S多不同癌癥里的作用，早在2007年，本論文的第一作者Ying-NanChen就提出靶向SHP2的理念。“在過去的5年中，我們已經(jīng)逐步意識(shí)到SHP2比我們?cè)瓉?lái)所想象的更加重要。”她說道。
　　
　對(duì)SHP2的深度理解源于一項(xiàng)大規(guī)模的基因敲除實(shí)驗(yàn)。NIBR的研究人員以390多條人類癌細(xì)胞系為基礎(chǔ)，逐一敲除掉了約7500個(gè)基因（大約人類基因組的三分之一），然后去觀察細(xì)胞行為。該組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人震驚的現(xiàn)象：SHP2表達(dá)水平的降低很容易抑制癌細(xì)胞的存活，也就是說癌細(xì)胞們非常依賴SHP2蛋白活性。鑒于SHP2抑制劑已明確的治療潛力，研究人員更加下決心去尋找分子候選物。但他們必須克服一大主要障礙：該蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。
　　
　負(fù)責(zé)SHP2活性的主要部位具有巨大的正電荷，比較易于吸引帶負(fù)電荷的分子。NIBR的科學(xué)家們以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了好幾個(gè)可以阻止SHP2功能的化合物，但它們都帶負(fù)電荷。因?yàn)閹щ姺肿雍茈y穿過細(xì)胞膜并到達(dá)它們的靶標(biāo)，這一特點(diǎn)使得這些分子化合物很難成為有潛力的候選藥物，
　　
　NIBR的蛋白質(zhì)組化學(xué)中心的執(zhí)行董事、本文的另一通訊作者TravisStams說道：“在集中瞄準(zhǔn)SHP2的活性位點(diǎn)兩年之后，我們決定采取退后一步、另辟蹊徑。我們有一種預(yù)感，可能用一種截然不同的方式來(lái)關(guān)閉這種蛋白的功能。”
　　
　研究人員于是把目光投入到SHP2的不同構(gòu)象上。他們意識(shí)到，只有當(dāng)該蛋白質(zhì)像合頁(yè)一樣打開的時(shí)候，活性位點(diǎn)才有可能露出來(lái)。是不是把SHP2蛋白質(zhì)像“關(guān)門”一樣合上，就能夠關(guān)閉沉默它的活性呢？于是該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)非常規(guī)的、多步驟化學(xué)篩選。
　　
　SHP2的蛋白結(jié)構(gòu)與合頁(yè)很類似，一旦“關(guān)閉”，就會(huì)失去活性
　　
　使用晶體學(xué)和誘變實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一類化合物，它們可以填補(bǔ)SHP2蛋白質(zhì)上靠近“轉(zhuǎn)軸”處的一個(gè)洞，然后像“膠水”一樣把其粘起來(lái)。當(dāng)他們把這種“分子膠水”使用到長(zhǎng)有癌細(xì)胞的小鼠體內(nèi)，癌細(xì)胞竟然最終消失了。
　　
　PascalFortin博士認(rèn)為：“我們的發(fā)現(xiàn)具有治療各種頑固性血癌和實(shí)體瘤的潛力。不僅如此，這也可能影響相關(guān)的腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域，因?yàn)橛幸恍┳C據(jù)表明SHP2可以調(diào)節(jié)免疫功能。”
　　
　本論文的通訊作者之一PascalFortin博士
　　
　值得強(qiáng)調(diào)的是，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)藥物研發(fā)行業(yè)的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，也許越來(lái)越多磷酸酶抑制劑可被發(fā)現(xiàn)、研發(fā)，廣泛用于抗癌前線。