上海藥物所苯環(huán)間位硝化反應(yīng)研究取得進展

　　芳香硝基化合物是一類重要的含C-N鍵的化合物，作為中間體可進行多樣性的結(jié)構(gòu)衍生化，因此被廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和材料化學(xué)領(lǐng)域。傳統(tǒng)的硝化條件需要在強酸條件下進行，對官能團的耐受性較差，并且一般需要通過強給電子或吸電子取代基來定位形成硝基化產(chǎn)物，其中對位產(chǎn)物較易形成，鄰間位選擇性較差。目前已有一些課題組報道了在金屬Cu、Pd和Rh催化反應(yīng)體系下通過C-H鍵活化反應(yīng)得到鄰位硝基產(chǎn)物，但間位C-H鍵的催化硝基化反應(yīng)還未見文獻報道。

　　近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所張翱課題組首次報道了過渡金屬催化的苯環(huán)間位直接C-H鍵硝基化反應(yīng)，他們采用十二羰基合釕作為金屬催化劑，以三水合硝酸銅作為硝化試劑，化學(xué)專一性地在苯環(huán)的間位進行精準(zhǔn)的硝基化。機理研究發(fā)現(xiàn)零價釕在催化過程中形成了18電子的八面體釕復(fù)合物活性中間體，并在鄰位形成Ru-C間，繼而選擇性地在間位進行親電取代反應(yīng)，從而實現(xiàn)間位硝基化過程。

　　應(yīng)用這一方法，得到的硝化產(chǎn)物可以通過一步反應(yīng)方便地轉(zhuǎn)變?yōu)殚g位氨基化、烷氨基化、磺酰胺化產(chǎn)物，也能轉(zhuǎn)化為吲哚和苯并噻唑等雜環(huán)。同時，通過這一新方法，研究人員以簡捷、高效的方法實現(xiàn)了治療基底細(xì)胞癌藥物Vismodegib的合成，總收率高達40%以上。他們還利用獲得硝基產(chǎn)物，通過兩次取代即實現(xiàn)了CDK/CK1雙靶抑制劑(R)-DRF053的合成。值得一提的是，這一間位C-H鍵硝基化反應(yīng)報道后，科研人員可以采用相同的底物，通過變換金屬催化劑，來實現(xiàn)碳?xì)滏I的鄰位和間位硝基化之間的切換。

　　C-H鍵廣泛存在于各類有機化合物及藥物分子中，通過直接對C-H鍵進行活化/官能團化能夠?qū)崿F(xiàn)天然產(chǎn)物或者藥物分子的快速合成和修飾。C-H鍵活化反應(yīng)也被譽為有機化學(xué)的“圣杯”，在最近十年一躍成為有機化學(xué)最前沿的研究領(lǐng)域之一。國內(nèi)外許多課題組對導(dǎo)向基輔助的鄰位C-H鍵活化反應(yīng)已經(jīng)進行了廣泛深入的研究，但是對于位點選擇性實現(xiàn)間位活化報道較少。這主要是由于間位C-H鍵在空間位置上遠離含氮雜環(huán)、酰胺、羧酸等常見導(dǎo)向基，配位后的金屬難以直接抵達遙遠的間位對C-H鍵進行活化。目前有幾種策略已經(jīng)被應(yīng)用于實現(xiàn)間位C-H鍵官能團化反應(yīng)，但是這些反應(yīng)受限于構(gòu)建C-C鍵和為數(shù)不多的幾個C-X（雜原子）鍵，直接進行間位C-N鍵構(gòu)建的方法還未見報道。

　　該研究成果于5月15日在線發(fā)表在《美國化學(xué)學(xué)會會刊》（Journal of the American Chemical Society）雜志。第一作者為上海藥物所博士研究生樊洲龍。

　　該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃和上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計劃的支持。