上海有機(jī)所在中環(huán)化合物的不對(duì)稱(chēng)合成方面取得進(jìn)展

　　環(huán)狀化合物在現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)中占有著重要的地位。環(huán)狀結(jié)構(gòu)廣泛存在于各種天然產(chǎn)物和具有重要生理活性的分子中，因此，對(duì)于這類(lèi)化合物的合成是極其重要的。到目前為止，化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展了大量的方法合成小環(huán)化合物（三—六元環(huán))，例如Diels–Alder反應(yīng)和其它環(huán)加成反應(yīng)等。對(duì)于大環(huán)化合物（≧十元環(huán)）同樣也有很多合成方法，例如Corey–Nicolaou大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)、Keck大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)和烯烴復(fù)分解反應(yīng)等。然而對(duì)于中環(huán)化合物（七—九元環(huán)）的合成，尤其是通過(guò)不對(duì)稱(chēng)催化的方式合成，至今仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。這主要是由于中環(huán)合成中存在著不利的跨環(huán)張力和熵效應(yīng)。

　　中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員游書(shū)力團(tuán)隊(duì)一直致力于銥催化的不對(duì)稱(chēng)烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)研究(Acc. Chem. Res. 2014, 47, 2558)。2013年，他們發(fā)現(xiàn)通過(guò)銥催化的分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)烯丙基去芳構(gòu)化/遷移反應(yīng)可以高對(duì)映選擇性地實(shí)現(xiàn)多環(huán)吲哚（吡咯）結(jié)構(gòu)的構(gòu)建(J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8169)。2015年，他們使用類(lèi)似的策略完成了螺環(huán)吲哚啉類(lèi)化合物的不對(duì)稱(chēng)合成。值得注意的是，當(dāng)吲哚2位帶有取代基時(shí)，反應(yīng)中生成的螺環(huán)中間體可以通過(guò)逆Mannich/水解反應(yīng)得到手性色胺衍生物(Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 14146)。

　　基于對(duì)該類(lèi)反應(yīng)機(jī)理的深入理解，最近該小組發(fā)展了一種新型的不對(duì)稱(chēng)催化的方法，用于合成吲哚并中環(huán)化合物(J. Am. Chem. Soc. 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b02678)。通過(guò)向吲哚的2,3位引入六元或者七元并環(huán)，可以有效地實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)反應(yīng)位點(diǎn)的預(yù)組織。在銥催化下首先進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)得到橋環(huán)中間體，再經(jīng)歷逆Mannich/水解反應(yīng)得到七—九元環(huán)產(chǎn)物。對(duì)關(guān)鍵橋環(huán)中間體的原位捕捉實(shí)驗(yàn)對(duì)這一反應(yīng)機(jī)理提供了佐證。該反應(yīng)條件溫和、底物普適性廣，為吲哚并中環(huán)化合物的合成提供了一條高效的途徑，對(duì)于含中環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)具有重要的意義。該研究工作發(fā)表后受到了美國(guó)化學(xué)會(huì)《化學(xué)與工程新聞》周刊(Chemical & Engineering News)的關(guān)注，5月9日出版的最新一期雜志以Asymmetric third ring is a charm for indole-annulated compounds 為題對(duì)該工作進(jìn)行了介紹。

　　上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院和上海市科委的大力資助。

銥催化的吲哚并中環(huán)化合物的合成