上海藥物所等發(fā)現(xiàn)促髓鞘再生的藥物作用靶點

　　多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一種自身免疫病，通常是由于免疫系統(tǒng)攻擊神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致神經(jīng)髓鞘的破壞和白質(zhì)損傷，是僅次于創(chuàng)傷的中青年人致殘原因，有著“死不了的癌癥”之稱?，F(xiàn)有藥物均為免疫抑制劑，只能緩解和減少復(fù)發(fā)，但對已經(jīng)造成的神經(jīng)損傷并無修復(fù)作用。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘是由少突膠質(zhì)細胞纏繞神經(jīng)軸突形成，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員謝欣課題組近期研究發(fā)現(xiàn)一個G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）Kappa阿片受體（KOR）對少突膠質(zhì)前體細胞向少突膠質(zhì)細胞的分化非常重要。激活KOR可以促進MBP＋的成熟少突膠質(zhì)的形成，并促進其對神經(jīng)軸突的包裹。在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中，敲除KOR會導(dǎo)致疾病惡化，而用小分子化合物激活KOR則可以通過促進髓鞘再生緩解病情。在藥物導(dǎo)致脫髓鞘動物模型中，激活KOR同樣有效。

　　有意思的是，內(nèi)源阿片系統(tǒng)被認為確實對MS的病程產(chǎn)生影響，如懷孕的MS病人體內(nèi)內(nèi)源性阿片肽濃度提高，她們的病情會緩解；而當(dāng)她們生產(chǎn)幾個月后，體內(nèi)阿片肽濃度下降，病情會加劇。但由于體內(nèi)有3個阿片受體，具體哪個受體以何種方式起作用并不清楚。謝欣課題組的研究從髓鞘再生的角度闡述了KOR的重要作用，有可能為MS的治療提供一個新的藥物作用靶點。

　　該研究是在謝欣的指導(dǎo)下完成，論文的第一作者為來自同濟大學(xué)的杜昌升博士和博士研究生段彥輝。研究成果于4月4日在線發(fā)表于Nature Communications (11120 doi:10.1038/ncomms11120)。研究得到中科院干細胞先導(dǎo)專項、國家重大科學(xué)研究計劃、國家自然科學(xué)基金及上海市項目的支持。

　　謝欣課題組一直從事GPCR及干細胞相關(guān)研究，前期發(fā)現(xiàn)兩個受體（CysLT1和A2B）可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能來影響疾病的發(fā)生發(fā)展，可能是治療MS的潛在藥靶（J Immunol, 2011,187(5):2336-45; J Immunol, 2013,190(1):138-46）；還揭示抗哮喘老藥孟魯司特及抗癲癇老藥VPA等可有效控制MS（J Biol Chem, 2012,287(34):28656-65），提出多靶向藥物是治療這類復(fù)雜疾病的新思路（J Immunol, 2013,190(3):1017-25）。

上海藥物所等發(fā)現(xiàn)促髓鞘再生的藥物作用靶點