金黃色葡萄球菌WalKR雙組份系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與信號分子研究獲進展

　　金黃色葡萄球菌是一種極具危害性的人類病原菌，具有較高的致死率。近年來，耐藥性菌株的大規(guī)模流行更加劇了治療的難度。目前，治療金黃色葡萄球菌感染的常用方法為抗生素治療。其中一大類抗生素，例如青霉素、萬古霉素等，是通過干擾或破壞細(xì)胞壁合成以達到抑制病原菌生長的目的。

　　在金黃色葡萄球菌中，細(xì)胞壁代謝主要由WalKR雙組份體系控制。此外，這一雙組份體系還極大地影響金黃色葡萄球菌的致病性和耐藥性。因此，WalKR雙組份體系成為治療金黃色葡萄球菌感染的熱門靶標(biāo)。盡管WalKR雙組份體系的功能及其內(nèi)在調(diào)控機制已經(jīng)被深入研究，人們對這一雙組份體系的感應(yīng)信號以及外源調(diào)控因子仍了解較少。

　　芝加哥大學(xué)何川研究組、中國科學(xué)院上海藥物研究所蔣華良課題組與西北大學(xué)、印第安納大學(xué)等多個科研院所的研究人員合作，發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌中必需性雙組分體系WalKR的外源信號感應(yīng)機制。這項研究首次表征了這個雙組份體系的信號接受蛋白結(jié)構(gòu)，從分子層面證實其具有經(jīng)典的小分子受體（PAS domain）的三維結(jié)構(gòu)，并且發(fā)現(xiàn)四個信號傳導(dǎo)關(guān)鍵性殘基。應(yīng)用信號蛋白結(jié)構(gòu)的計算機藥物設(shè)計方法，成功發(fā)現(xiàn)首個能夠激活雙組分體系的小分子（2, 4-dihydroxybenzophenone, DHBP）。生物物理和分子細(xì)胞生物學(xué)實驗證實DHBP直接作用于WalKR雙組份體系的膜外信號接受蛋白。

　　該研究不僅為探索WalKR雙組份體系的天然信號提供了思路，也為開發(fā)WalKR體系的抑制劑提供了較好的模板。由于此信號接受蛋白位于細(xì)胞膜外，且具有特有的三維信號接受核心結(jié)構(gòu)，靶向該受體蛋白的抑制劑將克服傳統(tǒng)蛋白抑制劑所遇到的透膜性差、特異性差等問題。

　　該項研究成果于3月18日在線發(fā)表于《自然·通訊》(Nature Communications)。該工作得到國家自然科學(xué)基金、國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃(“863”計劃)項目以及中科院重點部署課題的支持。