上海生科院發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路核心成員Yorkie的入核調(diào)控機(jī)制

　　2月17日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Biological Chemistry 在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所張雷研究組關(guān)于Hippo信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制的最新研究成果Importin α1 mediates Yorkie nuclear import via N-terminal non-canonical nuclear localization signal，該研究發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路核心成員Yorkie (Yki) 通過(guò)其N(xiāo)端介導(dǎo)可以在Importin α1的作用下進(jìn)入細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子Sd結(jié)合調(diào)控下游基因的表達(dá)。

　　Hippo信號(hào)通路通過(guò)控制細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡來(lái)調(diào)節(jié)組織器官的大小。當(dāng)Hippo信號(hào)通路上游信號(hào)被抑制，轉(zhuǎn)錄輔因Yki便可以進(jìn)入細(xì)胞核中與轉(zhuǎn)錄因子Scalloped (Sd)結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)Hippo下游的靶基因的轉(zhuǎn)錄。因此，Yki的入核是Hippo信號(hào)通路中至關(guān)重要的一步。

　　在該研究工作中，張雷研究組的博士研究生王詩(shī)敏及助理研究員盧怡、殷夢(mèng)昕等利用模式生物果蠅發(fā)現(xiàn)Yki蛋白N端可能存在一段非經(jīng)典核定位序列，缺失該段序列明顯抑制Yki的入核及活性。通過(guò)質(zhì)譜篩選和生化實(shí)驗(yàn)分析，作者發(fā)現(xiàn)核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Importin α1通過(guò)結(jié)合YkiN端介導(dǎo)Yki的入核。進(jìn)一步的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，Yki蛋白N端的R15位點(diǎn)在這一過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。與此同時(shí)，本項(xiàng)工作還發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路上游激酶Hippo能夠抑制由Importin α1介導(dǎo)的Yki入核。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步揭示了Hippo信號(hào)通路調(diào)控的分子機(jī)制，有助于人們深入理解Hippo信號(hào)通路，特別是原癌基因Yki在調(diào)控組織生長(zhǎng)及腫瘤發(fā)生中的作用。

　　該項(xiàng)工作得到了生化與細(xì)胞所分子平臺(tái)、細(xì)胞平臺(tái)、果蠅平臺(tái)的支持與幫助，并得到了中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家科技部及國(guó)家自然科學(xué)基金委的經(jīng)費(fèi)支持。

Yorkie出入核調(diào)控模式圖