大連化物所生物分子模擬應(yīng)用研究取得系列進(jìn)展

　　近日，中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所研究員李國(guó)輝團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所合作，在生物分子模擬應(yīng)用研究中取得新進(jìn)展，以共同通訊作者形式在Nature 雜志上發(fā)表全文(Article)。 

　　DNA和組蛋白修飾作為表觀(guān)遺傳中最為重要的因素，一直是生物學(xué)研究中的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一，在細(xì)胞正常生理過(guò)程以及疾病的發(fā)生發(fā)展中都具有非常重要的研究?jī)r(jià)值和科學(xué)意義。組蛋白甲基化或?qū)?yīng)的去甲基化過(guò)程對(duì)于基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)、細(xì)胞增殖分化等起著至關(guān)重要的調(diào)控作用，相關(guān)甲基化酶基因的突變異常會(huì)導(dǎo)致多種遺傳疾病和癌癥。

　　組蛋白H3第4位賴(lài)氨酸的甲基轉(zhuǎn)移酶MLL就因?yàn)槠浠蛞孜恢嘏潘鸬幕旌舷蛋籽?Mixed Lineage Leukemia)而得名，與造血功能密切相關(guān)。MLL基因編碼了6個(gè)包含甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域的相關(guān)蛋白。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MLL甲基轉(zhuǎn)移酶與其他修飾酶不同，它行使功能需要多個(gè)輔助蛋白WDR5、RbBP5、AshL2組成復(fù)合體才能完成甲基化修飾過(guò)程。由于缺乏原子分辨的結(jié)構(gòu)，整個(gè)復(fù)合物如何有效地實(shí)現(xiàn)甲基化修飾一直無(wú)法被研究清楚。實(shí)驗(yàn)合作者上海生科院生化與細(xì)胞所、國(guó)家蛋白質(zhì)中心（上海）研究員雷鳴和陳勇團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過(guò)多年的努力，獲得了這一重要復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，同時(shí)被解析的還有MLL酶單體，以及與底物結(jié)合的復(fù)合體結(jié)構(gòu)，為這一重要生理過(guò)程的微觀(guān)機(jī)理解析奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

　　盡管有了單體和復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，但是由于得到的是靜態(tài)結(jié)構(gòu)，構(gòu)象變化不明顯，無(wú)法闡明輔助蛋白以及MLL甲基化酶修飾底物過(guò)程的動(dòng)態(tài)學(xué)分子機(jī)制。為了回答這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，李國(guó)輝與實(shí)驗(yàn)合作者密切合作，提出和設(shè)計(jì)了結(jié)合增強(qiáng)型采樣技術(shù)的分子動(dòng)力學(xué)模擬方案，以及利用QM/MM/MD方法計(jì)算底物結(jié)合和催化過(guò)程自由能的研究思路。通過(guò)動(dòng)態(tài)學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)，MLL酶家族不同成員都具有類(lèi)似的動(dòng)態(tài)學(xué)特性。在有輔助蛋白存在情況下，MLL酶活性口袋區(qū)域關(guān)鍵殘基的動(dòng)態(tài)學(xué)特性有很大變化，而且它們之間運(yùn)動(dòng)的相關(guān)性也有很大差異，輔助蛋白的存在導(dǎo)致了活性口袋區(qū)域的關(guān)鍵殘基運(yùn)動(dòng)更加傾向于一致性，適合于穩(wěn)定底物，而沒(méi)有輔助蛋白存在時(shí)關(guān)鍵殘基運(yùn)動(dòng)趨于無(wú)規(guī)則，不利于底物結(jié)合。這與相應(yīng)的核磁共振實(shí)驗(yàn)非常吻合，驗(yàn)證了上述動(dòng)態(tài)學(xué)模擬的正確性。同時(shí)，針對(duì)底物結(jié)合和催化過(guò)程自由能變化的定量理論計(jì)算研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于同一個(gè)MLL甲基化酶而言，有輔助蛋白存在情況下底物催化反應(yīng)的自由能能壘確實(shí)會(huì)有所下降，利于反應(yīng)的進(jìn)行。對(duì)MLL甲基化酶不同家族成員的整個(gè)甲基化修飾過(guò)程而言，底物結(jié)合要比底物催化更具有選擇性，也就是說(shuō)，當(dāng)?shù)孜锝Y(jié)合到活性口袋之后，催化反應(yīng)的發(fā)生對(duì)于被研究的MLL家族成員沒(méi)有太大差別，整個(gè)修飾過(guò)程的限速步驟在于底物結(jié)合。從動(dòng)態(tài)學(xué)和定量角度闡明了MLL甲基化酶及其與輔助蛋白組成的復(fù)合物對(duì)于底物結(jié)合以及催化過(guò)程調(diào)控的分子機(jī)制，為復(fù)雜的復(fù)合物蛋白酶的功能機(jī)理研究提供了嶄新的研究思路。文章得到了審稿人的高度評(píng)價(jià)：“作者提出了根本性新穎的概念?！?/FONT>