上海生科院發(fā)現(xiàn)調(diào)控哺乳動(dòng)物心臟再生的分子機(jī)制

　　2月18日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Development 在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所周斌組的研究論文：GATA4 regulates Fgf16 to promote heart repair after injury。該研究利用心臟特異性基因敲除和基因過表達(dá)技術(shù)，揭示了轉(zhuǎn)錄因子GATA4通過調(diào)節(jié)一個(gè)在心臟中特異表達(dá)的分泌型因子FGF16，來維持心臟的修復(fù)能力，并對(duì)損傷后引起的心肌肥厚起到一定的抑制作用。這項(xiàng)工作為心肌損傷修復(fù)和病理性心肌肥大的臨床治療提供了理論基礎(chǔ)。

　　哺乳動(dòng)物的心臟一直以來被認(rèn)為是終末分化的器官，不具有再生能力。心肌梗塞后，大量心肌細(xì)胞死亡，受損部位慢慢纖維化，使得心臟收縮能力降低，增殖能力有限的心肌細(xì)胞只能通過增大體積來代償心臟的過度負(fù)荷，病人往往由此發(fā)生心力衰竭而死亡。然而最新的研究發(fā)現(xiàn)新生小鼠的心臟具有短暫的再生潛能，在切除心尖八周后，可以完全修復(fù)，然而這種再生能力在出生一周后就消失了，之后，損傷就是永久的。因此闡明這個(gè)短暫再生過程中的分子調(diào)控的機(jī)制，重新激活心臟修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)，對(duì)心肌損傷后心衰的預(yù)防有非常重要的意義。 

　　轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白4（GATA binding protein 4，GATA4）精確調(diào)控著許多基因的表達(dá)，在心臟發(fā)育和心肌重塑過程中發(fā)揮著重要作用。GATA4的缺失會(huì)引起各種不同類型的先天性心臟發(fā)育畸形。GATA4表達(dá)水平降低或DNA結(jié)合活性降低，還會(huì)影響一系列心肌重塑因子的表達(dá)，導(dǎo)致心肌肥厚和心功能失常。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子16（Fibroblast growth factor16，F(xiàn)GF16）是一種分泌型的細(xì)胞生長(zhǎng)因子。小鼠胚胎發(fā)育過程中心肌細(xì)胞的增殖需要FGF16的參與，此外FGF16還可以通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制FGF2與受體的結(jié)合來抑制心臟重塑和纖維化。

　　周斌組研究人員利用誘導(dǎo)性基因敲除技術(shù)，定時(shí)定點(diǎn)敲除新生小鼠心肌細(xì)胞中的GATA4基因，發(fā)現(xiàn)其心臟喪失了再生能力：心尖切除八周后，心尖部位仍然可見纖維化的疤痕組織，凍傷后八周的心臟還伴隨有嚴(yán)重的心肌肥大現(xiàn)象。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)旁分泌因子FGF16的表達(dá)水平在GATA4敲除后也隨之降低，并在分子水平上證明了Fgf16是GATA4的一個(gè)下游調(diào)控基因。研究人員還利用對(duì)心臟具有高效侵染能力的腺相關(guān)病毒載體AAV9，實(shí)現(xiàn)在GATA4敲除了的心肌細(xì)胞中過表達(dá)Fgf16基因，發(fā)現(xiàn)在心臟損傷后，F(xiàn)GF16可以維持心肌細(xì)胞的增殖能力，并對(duì)心肌肥大有一定的抑制作用。說明FGF16是心臟特有的且必不可少的保護(hù)因子，維持著心臟正常功能和再生潛能，為心臟再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供新的視角和研究思路。

　　該工作由博士研究生余薇在研究員周斌的指導(dǎo)下完成，并得到合作者香港中文大學(xué)教授Kathy O. Lui、北京阜外醫(yī)院教授胡盛壽及聶宇、美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Willian Pu和愛因斯坦醫(yī)學(xué)院教授周彬的幫助。該工作得到中科院、基金委、科技部等的經(jīng)費(fèi)支持。

新生期小鼠心臟心肌細(xì)胞（紅色）表達(dá)GATA4（綠色），細(xì)胞核為藍(lán)色。