中國科大揭示真核細(xì)胞分裂染色體穩(wěn)定性調(diào)控新機(jī)制

　　近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究人員成功揭示了一個調(diào)控真核細(xì)胞染色體穩(wěn)定性的CDK1-TIP60-Aurora B信號軸，并詳盡闡明了蛋白質(zhì)磷酸化與乙酰化修飾動態(tài)調(diào)控Aurora B激酶活性的新機(jī)制。該研究成果在線發(fā)表在2月1日的Nature Chemical Biology 上。

　　著絲粒是調(diào)控真核細(xì)胞有絲分裂染色體穩(wěn)定性與細(xì)胞質(zhì)量控制的重要蛋白質(zhì)機(jī)器，其動態(tài)組裝與可塑性調(diào)控異常促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。TIP60是一個調(diào)控真核細(xì)胞基因組穩(wěn)定性的重要乙酰轉(zhuǎn)移酶，但其如何維系真核細(xì)胞有絲分裂染色體穩(wěn)定性尚不清楚。

　　研究人員通過表型篩選化學(xué)小分子庫，發(fā)掘了一個抑制著絲粒馬達(dá)蛋白CENP-E的小分子抑制劑-syntelin。細(xì)胞動力學(xué)研究結(jié)果表明，syntelin抑制有絲分裂期細(xì)胞CENP-E活性、導(dǎo)致染色體排列錯誤。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)，排列錯誤的染色體著絲粒呈現(xiàn)較高的TIP60乙酰轉(zhuǎn)移酶活性及穩(wěn)定的Aurora B激酶活性，以便確保錯誤排列染色體的及時有效地被糾正；相應(yīng)地，抑制TIP60乙酰轉(zhuǎn)移酶活性、Aurora B激酶或CDK1激酶活性亦可導(dǎo)致染色體的排列錯誤。基于TIP60乙酰轉(zhuǎn)移酶活性調(diào)控的結(jié)構(gòu)-效應(yīng)關(guān)聯(lián)特征，研究人員通力合作進(jìn)一步通過非天然氨基酸嵌入與酶動力學(xué)分析，成功地揭示了CDK1-TIP60-Aurora B信號軸在錯誤銜接染色體排列糾正過程中的級聯(lián)正反饋機(jī)制。

　　這項(xiàng)研究闡明了細(xì)胞有絲分裂主控激酶CDK1通過周期性地磷酸化TIP60，提高TIP60在有絲分裂前中期的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)Aurora B激酶對未排列好染色體錯誤動點(diǎn)——微管連接的有效糾正，從而保證了姐妹染色單體的正確分離與染色體穩(wěn)定性的細(xì)胞動力學(xué)機(jī)制。鑒于Aurora B激酶功能變異在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中的作用，針對Aurora B激酶靶點(diǎn)的多個小分子藥物已進(jìn)入三期臨床。TIP60調(diào)控Aurora B激酶分子機(jī)制的揭示，將為腫瘤的精準(zhǔn)干預(yù)提供新的切入點(diǎn)。

　　論文第一作者為中國科大生命科學(xué)學(xué)院博士研究生莫非和莊筱璇，通訊作者為中國科大教授姚雪彪和副教授劉行。該研究工作得到了基金委、科技部、中科院、國家衛(wèi)計(jì)委、教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、安徽省科技廳及科大新創(chuàng)等基金的資助。