手性季碳氨基酸不對稱合成獲進展

　　2月18日，從中科院上海藥物研究所徐明華課題組傳來消息，該課題組自主設(shè)計的新型開鏈結(jié)構(gòu)的簡單磷—烯為手性配體，用于銠催化的硼酸對4-芳基-3-羰基-1,2,5-噻二唑類底物及其衍生物的不對稱芳基化反應(yīng)中，成功實現(xiàn)了含季碳手性的二芳基取代的系列1,2,5-噻二唑啉酮類化合物的高對映選擇性合成，產(chǎn)物經(jīng)簡單開環(huán)便可以得到結(jié)構(gòu)重要的各種芳基取代的光學(xué)活性氨基酰胺及異吲哚啉、異吲哚啉酮。

　　手性非天然氨基酸結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子和多功能材料中，作為重要合成砌塊在有機合成中也有廣泛的應(yīng)用。由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，一些高效合成手性非天然氨基酸的方法，如不對稱氫化，無法用于構(gòu)建手性季碳氨基酸類化合物。手性α,α-二芳基取代的氨基酸類化合物由于存在兩個立體芳基區(qū)分起來十分困難，因此它們的高對映選擇性合成是一個極富挑戰(zhàn)性的課題。

　　目前現(xiàn)有的構(gòu)建手性α,α-二芳基氨基酸的方法，主要是通過有機催化的不對稱Strecker反應(yīng)來實現(xiàn)，但具有較大的底物局限性，通常需要在一個芳基的鄰位有取代基以控制反應(yīng)的立體選擇性，而且氰基需要在酸性條件下加熱水解轉(zhuǎn)化為羧基。而由該課題組設(shè)計的方法操作簡單、條件溫和、立體選擇性高、底物適用范圍廣，為今后手性α,α-二芳基氨基酸化合物用于相關(guān)藥物研究提供了可能。目前，該方法已成功用于默克公司報道的BACE-1抑制劑(R)-iminohydantoin (Ki79nm)的首次催化不對稱合成。