上海藥物所手性季碳二芳基氨基酸催化不對稱合成研究獲進展

　　手性非天然氨基酸結構廣泛存在于天然產物、藥物分子和多功能材料中，作為重要合成砌塊在有機合成中也有廣泛的應用。其中，手性季碳氨基酸因其在藥物化學、蛋白結構組學等方面顯示出的獨特性質而備受化學家們的關注。然而，由于結構的特殊性，一些高效合成手性非天然氨基酸的方法，如不對稱氫化，無法用于構建手性季碳氨基酸類化合物。手性α,α－二芳基取代的氨基酸類化合物由于存在兩個芳基的立體區(qū)分的困難，它們的高對映選擇性合成是一個極富挑戰(zhàn)性的課題。目前已有的構建手性α,α－二芳基氨基酸的方法，主要是通過有機催化的不對稱Strecker反應來實現，但具有較大的底物局限性，通常需要在一個芳基的鄰位有取代基以控制反應的立體選擇性，而且氰基需要在酸性條件下加熱水解轉化為羧基。

　　中國科學院上海藥物研究所徐明華課題組一直致力于頗具挑戰(zhàn)的具有潛在藥物合成和生物活性用途的高光學純度非天然氨基酸類化合物的不對稱合成研究(Chem. Commun. 2010, 46, 1550; Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 3136; Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 8452; Org. Lett. 2012, 14, 2062; Chem. Commun. 2012, 48, 7274; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 971; J. Org. Chem. 2014, 79, 7746; Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 3363)。

　　近期，該課題組以自主設計的新型開鏈結構的簡單磷-烯為手性配體(Org. Chem. Front. 2014, 1, 738;Acta Chim. Sinica 2014, 72, 815)，用于銠催化的硼酸對4-芳基-3-羰基-1,2,5-噻二唑類底物及其衍生物的不對稱芳基化反應中，成功實現了含季碳手性的二芳基取代的系列1,2,5-噻二唑啉酮(1,2,5-thiadiazolidin-3-one)類化合物的高對映選擇性合成（最高ee值達98%），產物經簡單開環(huán)便可以得到結構重要的各種芳基取代的光學活性氨基酰胺及異吲哚啉、異吲哚啉酮。該方法操作簡單、條件溫和、立體選擇性高、底物適用范圍廣，為今后手性α,α－二芳基氨基酸化合物用于相關藥物研究提供了可能。目前，該方法已被成功用于默克公司報道的BACE-1抑制劑(R)-iminohydantoin (Ki 79 nm)的首次催化不對稱合成。

　　相關研究成果于2015年12月在線發(fā)表在美國化學會ACS Catalysis 雜志上(ACS Catal.2016,6,661–665)，并被選為期刊網站首頁推薦文章，同時得到國家自然科學基金委員會、上海市科委及新藥研究國家重點實驗室的大力支持。

上海藥物所手性季碳二芳基氨基酸催化不對稱合成研究獲進展