化學(xué)所在仿生伯胺催化高效構(gòu)建手性季碳中心方面獲系列進(jìn)展

　　手性季碳中心廣泛存在于藥物、天然產(chǎn)物等生物活性化合物中， 在生物醫(yī)學(xué)、藥學(xué)領(lǐng)域具有重要地位，其合成一直是不對(duì)稱催化領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)，具有極大挑戰(zhàn)性。最近，中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所分子識(shí)別與功能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室羅三中課題組研究人員依托仿生催化理念，開發(fā)了系列伯胺催化的高效不對(duì)稱反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了多種手性季碳中心的構(gòu)筑（圖1）。為手性醫(yī)藥中間體、生物活性分子的便捷合成提供了新的策略。

　　手性是指物體與其鏡像不能重合的一種現(xiàn)象，其廣泛存在于自然界中，大至天體物理，小至有機(jī)分子均存在手性現(xiàn)象。對(duì)于有機(jī)化合物來(lái)說(shuō)，當(dāng)飽和碳原子上四個(gè)基團(tuán)均不相同時(shí)，它就具有手性。當(dāng)碳上四個(gè)基團(tuán)均不相同且均不為氫時(shí)，該碳原子則稱為手性季碳原子。人工合成手性季碳中心是一件非常具有挑戰(zhàn)性的工作，然而生物體內(nèi)酶催化合成手性季碳中心卻較為容易，這得益于酶催化中高效的底物活化方式、合適的反應(yīng)空腔和酶催化中多重弱相互作用的協(xié)同作用。受酶催化機(jī)制的啟發(fā)，研究人員開發(fā)了仿酶的手性伯叔二胺催化劑，并系統(tǒng)研究了其催化合成手性季碳中心的潛力。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于α位含有取代基的β-酮酯或1,3-二酮類化合物，手性伯叔二胺可以通過(guò)形成烯胺中間體實(shí)現(xiàn)其高效活化。進(jìn)而可以發(fā)生系列親核反應(yīng)構(gòu)建季碳中心。例如，在與金屬銅的協(xié)同作用下，手性伯叔二胺催化劑可以催化α-取代β-酮酯類化合物的不對(duì)稱氧化胺化反應(yīng)，構(gòu)筑含氮原子的手性季碳中心，該類化合物可以通過(guò)簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)化得到重要的醫(yī)藥中間體季碳氨基酸（圖2）。該工作被《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》選為VIP文章（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 4149-4153)，并被同行撰文評(píng)述為“綠色胺化反應(yīng)”，是“強(qiáng)有力的手性合成策略”(ChemCatChem, 2014, 6, 1863)。

　　當(dāng)手性伯叔二胺與光敏催化劑協(xié)同作用時(shí)，則可以實(shí)現(xiàn)該類化合物的不對(duì)稱自由基烷基化反應(yīng)，從而可以構(gòu)筑極具挑戰(zhàn)性的手性全碳取代季碳中心。值得注意的是，當(dāng)?shù)孜锊捎?/SPAN>α-取代-β-酮酰胺時(shí)，在該條件下可以一步構(gòu)筑含兩個(gè)季碳中心的螺環(huán)化合物，該類物質(zhì)同樣具有誘人的藥物活性。該工作被JACS選為封面文章進(jìn)行報(bào)道 (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 14642-14645)，并被JACS spotlight點(diǎn)評(píng)為“簡(jiǎn)單且強(qiáng)力的不對(duì)稱烷基化手段，在解決藥物和天然產(chǎn)物化學(xué)所面臨的挑戰(zhàn)問(wèn)題方面極具潛力”（JACS spotlight, 2014, 136,14627）。

　　當(dāng)手性伯叔二胺與過(guò)渡金屬鈀催化協(xié)同作用時(shí)，α-取代-β-酮酯類化合物可以與烯丙醇類化合物發(fā)生不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)，可得到含不飽和雙鍵的全碳取代鏈狀手性季碳中心，進(jìn)一步豐富了該類化合物的轉(zhuǎn)化潛力和應(yīng)用前景（圖4， Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 12645-12648）。

　　此外，通過(guò)手性伯叔二胺催化還可以直接構(gòu)筑α-位含氮、氧等原子的手性季碳中心，通過(guò)Robinson環(huán)合反應(yīng)，還可以直接構(gòu)筑六元環(huán)或六元并環(huán)類手性季碳化合物，這些手性物質(zhì)在藥物合成中均具有重要應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，該課題組還進(jìn)一步發(fā)展了氧化還原調(diào)控的手性伯叔二胺催化劑，同樣取得了較好的催化活性(Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 5210-5213.)。鑒于該類仿生伯胺催化劑在構(gòu)筑手性季碳中心方面優(yōu)異的催化性能和廣泛的應(yīng)用前景，Rodriguez等人專文評(píng)述了該系列報(bào)道（ChemCatChem 2015, 7, 1263），認(rèn)為“該催化策略為構(gòu)筑手性季碳中心提供了高效和高立體選擇性的新途徑，并開啟了不對(duì)稱催化領(lǐng)域具有重要影響的新機(jī)遇”。近期，該課題組還受Acc. Chem. Res.編委邀請(qǐng)撰寫了仿生伯胺催化的相關(guān)綜述（Acc. Chem. Res.,2015, 48， 986-997），系統(tǒng)總結(jié)了該方面的研究進(jìn)展（圖5）。

圖1 基于仿生理念的伯胺催化劑用于手性季碳構(gòu)筑

圖2 仿生伯胺催化不對(duì)稱氧化胺化反應(yīng)構(gòu)筑含氮手性季碳中心

圖3 仿生伯胺/光敏協(xié)同催化構(gòu)筑手性全碳季碳中心

圖4 仿生伯胺/鈀協(xié)同催化的不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)

圖5 烯胺催化極限：α-取代酮不對(duì)稱轉(zhuǎn)化