上海有機(jī)所完成海星多羥基甾體皂甙Linckoside A和B的首次全合成

　　在一些海洋無脊椎動物，特別是海星和海參中，存在大量的皂甙類化合物。這些次級代謝產(chǎn)物被認(rèn)為是行動緩慢的海星和海參的防御性物質(zhì)，用于抵抗被捕食、寄生和感染等。因此，人們相信這類化合物具有諸如抗腫瘤和抗微生物等生理活性，有希望被發(fā)展成為治療藥物。然而，這些化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，難以分離獲取，也因此難以開展深入的活性研究。人工合成是獲取這些復(fù)雜海洋天然產(chǎn)物的另一途徑，但是，面臨的是合成化學(xué)上的挑戰(zhàn)。

　　根據(jù)結(jié)構(gòu)特點，海星皂甙可被分成兩大類，即海星皂甙（asterosaponin）和多羥基甾體皂甙（polyhydrosteroid glycosides）。相比之下，多羥基甾體皂甙的結(jié)構(gòu)更多樣，其化學(xué)合成更具挑戰(zhàn)性。近期，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國家重點實驗室俞飚課題組完成了對Linckoside A和B的全合成，這是對多羥基海星皂甙的化學(xué)全合成的首次報道。

　　Linckoside A和B是日本名古屋大學(xué)教授Ojika小組從沖繩海域藍(lán)海星(Linckialaevigata)中分離得到的一系列多羥基海星皂甙中的主要成份。生物活性測試表明，它們具有促神經(jīng)生長的活性，并對神經(jīng)生長因子促進(jìn)的PC-12細(xì)胞的分化有顯著的協(xié)同效應(yīng)。對于這類天然產(chǎn)物的合成挑戰(zhàn)包括：甾核上多羥基（特別是8β－羥基）的引入、手性邊鏈的引入和糖基的引入。俞飚課題組在經(jīng)歷大量嘗試后，從工業(yè)可得的薯蕷皂甙元出發(fā)，使用Davis氧化劑和導(dǎo)向還原實現(xiàn)了15α,16β-反式雙羥基的構(gòu)建，利用環(huán)氧水解和Mukaiyama水合反應(yīng)分別構(gòu)建了6β-OH和8β-OH。隨后，在Julia烯化條件下連接上邊鏈，并使用該課題組發(fā)展的一價金催化的糖苷化方法高收率和高立體選擇性地實現(xiàn)了C29-OH和C3-OH的糖片段連接。最終，以總步驟44步、線性最長32步和0.5%的總收率成功實現(xiàn)了對Linckoside A和B的全合成。

　　該合成工作由俞飚課題組朱大鵬完成，并已于近日在《美國化學(xué)會志》上發(fā)表（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137doi: 10.1021/jacs.5b11276）。此前，俞飚課題組已實現(xiàn)了對Asterosaponin類海星皂甙的首次全合成。肖國志完成了對墨西哥灣粉紅色大海星（Goniopectendemonstrans）中的海星皂甙Goniopectenoside B的合成，代元偉完成了對越南海星（Astropectenmonacanthus）中的海星皂苷Astrosterioside A的合成，工作分別發(fā)表于《歐洲化學(xué)》(Chem. Eur. J. 2013, 19, 7708-7712)和《化學(xué)通訊》(Chem. Commun. 2015, 51, 13826-13829)。

　　至此，通過人工合成來獲取海星中結(jié)構(gòu)復(fù)雜的皂苷分子已成為可能，這為深入研究這類海洋天然產(chǎn)物的生理活性開啟了一扇大門。

　　該工作得到科技部“863”海洋藥物項目（2013AA092903）和國家自然科學(xué)基金委重點項目（21432012）的資助。

Linckoside A